【摘 要】
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背景:肿瘤恶病质是一种系统性消耗综合征,主要以体重减轻,骨骼肌萎缩和脂肪损失为临床特征,且常规营养支持不能完全逆转这些症状。肿瘤恶病质的发生严重降低了癌症患者的生活质量和治疗依从性,导致了约20%的癌症患者死亡。由于肿瘤恶病质发病机制十分复杂,尚未完全清楚,目前临床上仍无切实有效的上市药物治疗肿瘤恶病质。吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）可以有效缓解肿瘤恶病质,小分子化合物Z526是针对PDTC存
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背景:肿瘤恶病质是一种系统性消耗综合征,主要以体重减轻,骨骼肌萎缩和脂肪损失为临床特征,且常规营养支持不能完全逆转这些症状。肿瘤恶病质的发生严重降低了癌症患者的生活质量和治疗依从性,导致了约20%的癌症患者死亡。由于肿瘤恶病质发病机制十分复杂,尚未完全清楚,目前临床上仍无切实有效的上市药物治疗肿瘤恶病质。吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）可以有效缓解肿瘤恶病质,小分子化合物Z526是针对PDTC存在的口服无效和毒性等问题进行结构修饰合成的PDTC改造物。但Z526治疗肿瘤恶病质的效果及作用机制尚不清晰,还需进一步研究。目的:本研究主要通过体内外实验探讨Z526缓解肿瘤恶病质的效果和可能的作用机制,以及评价Z526对化疗药治疗下的肿瘤恶病质的作用。方法:（1）采用C26细胞上清、TNF-α和IL-6诱导建立肿瘤恶病质体外C2C12肌肉萎缩和3T3-L1脂肪降解模型;（2）采用MTT法检测细胞活力;（3）采用细胞H＆E染色,Image J统计C2C12肌管直径;（4）采用油红O染色评价脂滴大小;（5）采用甘油和甘油三酯检测试剂盒分别检测3T3-L1脂肪细胞中甘油和甘油三酯含量;（6）采用体内C26肿瘤恶病质小鼠模型,评价Z526缓解肿瘤恶病质的作用及Z526合用奥沙利铂（OX）后对肿瘤恶病质的作用;（7）采用组织H＆E染色,Image J统计肌束和脂肪细胞面积;（8）采用甘油和甘油三酯检测试剂盒分别检测小鼠血清中甘油和甘油三酯含量;（9）采用ELISA试剂盒检测小鼠血清中TNF-α和IL-6水平;（10）采用Western Blot技术检测细胞和组织中蛋白水平。结果:（1）Z526可有效缓解C26上清诱导的C2C12肌管萎缩,且随着给药浓度增加,C2C12肌管直径逐渐增加,呈浓度依赖性。其机制可能为Z526通过促进AKT磷酸化增加MHC和Myo D的表达,促进肌肉蛋白合成;同时抑制NF-κB和MAPK信号通路下调E3泛素连接酶MAFbx的表达,抑制肌肉蛋白降解。（2）Z526可有效缓解C26上清诱导的3T3-L1脂肪降解,抑制甘油三酯分解和游离甘油释放,且呈浓度依赖性。其机制可能为Z526抑制NF-κB、MAPK和AMPK信号通路,抑制HSL的激活,抑制脂肪动员;同时下调UCP1的表达,无效产热减少,抑制脂肪褐化。（3）Z526可缓解C26荷瘤小鼠肿瘤恶病质症状。实验结束时,Z526可在不影响肿瘤大小的情况下缓解体重下降,缓解肌肉组织萎缩和脂肪组织降解,且对脂肪组织的效果更佳。对小鼠肌肉和脂肪组织中Z526的作用机制进行初步研究,结果与体外相似。（4）Z526可显著抑制C26荷瘤小鼠血清中炎症因子TNF-α和IL-6水平的升高。（5）Z526可有效缓解TNF-α和IL-6诱导的C2C12肌管萎缩,且呈浓度依赖性。Z526缓解肌肉萎缩的机制可能是通过TNF-α调控NF-κB和MAPK信号通路,同时通过IL-6调控STAT-3和AKT信号通路。（6）Z526可有效缓解TNF-α和IL-6诱导的3T3-L1脂肪降解,且呈浓度依赖性。Z526缓解脂肪降解的机制可能是通过TNF-α调控NF-κB和MAPK信号通路,同时通过IL-6调控AMPK信号通路。（7）Z526能在不影响OX治疗作用下,缓解OX加重的C26荷瘤小鼠肿瘤恶病质症状。结论:Z526可通过影响炎症因子TNF-α和IL-6发挥缓解肿瘤恶病质肌肉萎缩和脂肪降解的作用。Z526有望成为临床治疗肿瘤恶病质的潜力药物,针对其进行系统性临床前开发研究,有助于研发具有自主知识产权的抗肿瘤恶病质新药,并促使基础研究成果走向应用。
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