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Bengamide类化合物是从海绵中分离得到的具有强的抗肿瘤、抗菌活性的多羟基天然产物,近来通过蛋白组学研究表明其抗肿瘤活性的作用靶点是甲硫氨酰氨肽酶(methionine aminopeptidase,MetAP)。
本研究按照Bengamide类化合物的结构特点,分别单独合成分母环(Ⅰ)和侧链(Ⅱ)两部分,然后进行偶联。
1.母环的合成:
不含羟基的母环的合成以L-赖氨酸直接环合合成。6-位含羟基的母环以L谷氨酸为起始原料,经缩合成环得到母环(3S)-3-N,N’-二叔丁氧羰基氨基-6-羟基己内酰胺(2-25),由环合时使用的缩合剂使产物的分离比较困难。优化条件后发现2位氨基单Boc保护的叠氮化合物2-31,直接催化氢化氨解成环合成母环(3S)-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-羟基己内酰胺(2-28)得到满意的结果。进一步将化合物2-28用环己基甲酸酯化,硅胶柱分离得到两个非对映体(3S,6S)和(3S,6R),从而间接分离化合物2-28的两个非对映体。
(3S,6R)-3-N-叔丁氧羰基氨基-6-羟基己内酰胺(2-51)的不对称合成基于Shi不对称环氧化,醛(2-19)与甲氧亚甲基三苯基氯化膦所制备的叶立德反应得到E式构型为主的产物(2-44)、Shi不对称环氧化、还原胺化、成环后,重结晶得光学纯的(3S,6R)-3-N-叔丁氧羰基氨基-6-羟基己内酰胺。
2.侧链的合成及偶联
以葡萄糖酸-δ-内酯为起始原料合成epimer-Bengamide类化合物的侧链的。合成得到前体化合物2-68与化合物2-71,碱性条件脱除末端羟基上的保护基时,仲醇上的保护基迁移到末端羟基;通过Pummerer反应得到的缩醛2-97,水解成醛的过程中可能发生了类似于上述重排也未能取得成功得到醛。
将酯基还原,克服了上述重排引起的困难,通过HWE反应构建epimer-Bengamide类化合物的反式双键,合成叔醇化合物2-82,二氯甲烷中用ZnⅠ2、NaBH3CN脱除烯丙位叔羟基合成epimer-Bengamide类侧链2-88,与化合物2-1偶联后脱除保护基得到epimer-Bengamide。
将化合物2-77的伯羟基采用BOM保护,采用中性条件下脱除末端羟基保护基的方法合成epimer-Bengamide类化合物侧链。
3.Bengamide类似物的合成
完成ent-Bengamide类化合物的侧链的合成后进行了有效的偶联,然而未找到合适的方法脱除烯丙位羟基上的苄基保护。根据甲硫氨酸氨肽酶的作用机制设计合成蛋氨酸类、硫醚类、三唑类、羟胺类等Bengamide类化合物的类似物,但是这些化合物对Huvec细胞和肿瘤细胞没活性。