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银屑病是累及皮肤、不可治愈的慢性炎症性疾病。表皮角质形成细胞（KC）是皮肤天然免疫屏障的重要成员,其与浸润皮肤的免疫细胞之间互作异常是银屑病发病最重要的免疫学机制;同时,皮肤免疫功能的异常与KC的过度分裂增殖互为因果,促使银屑病不断进展。KC的代谢改变是其异常增殖并分泌多种炎症因子的内在基础,而相关研究并未开展。本研究发现,银屑病病人皮损区域KC中NF-κB信号的活化介导微小RNA（miR）-31上调,miR-31直接靶向丝苏氨酸蛋白磷酸酶-6（PP6）,导致银屑病KC中的PP6较健康人KC的表达水平明显降低,且PP6的表达水平与皮损局部的表皮厚度呈显著负相关。利用cre/loxp系统,我们将Pp6基因在小鼠KC中条件性敲除。这些小鼠在16周龄时开始出现皮肤炎症表型,皮损部位在肉眼观、组织学检查、基因表达谱分析及对药物治疗的反应等方面均高度类似人类银屑病。Pp6敲除的KC表现出活化的CAAT增强子结合蛋白（C/EBPβ）的转录促进信号,其下游的多个靶基因显著上调,其中包括精氨酸酶-1（Arg1）。Arg1是鸟氨酸循环代谢的关键酶,也是银屑病皮损的标志基因,但其对银屑病发展的贡献并不明确。利用液相色谱法-质谱联用法对K5.Pp6fl/fl小鼠表皮进行非靶代谢组学分析,我们发现Pp6-/-KC的鸟氨酸循环明显异常,且出现多种氨基酸与脂肪酸代谢的改变。同时,KC内部精氨酸酶的增加使胞内一氧化氮（NO）水平显著降低,细胞呼吸链相关蛋白表达水平明显增高且细胞氧化磷酸化能力显著增强。Pp6敲除的KC依赖异常的鸟氨酸代谢与氧化磷酸化进行过度分裂增殖。针对银屑病人表皮的单细胞RNA测序揭示:胞内精氨酸生物合成限速酶——精氨酸代琥珀酸合成酶（ASS1）参与维持了银屑病表皮的精氨酸水平。更为重要的是,KC中鸟氨酸循环旁路产物多胺（包括腐胺、亚精胺与精胺）协同来源于银屑病自身抗原HNRNPA1的短肽HNRNPA1226-237,与机体自身RNA结合形成复合物后强烈地激活mDC产生多种炎症因子。针对上述代谢异常,我们对小鼠及非人灵长类的咪喹莫特诱导的类银屑病模型施用精氨酸酶抑制剂nor-NOHA或氧化磷酸化抑制剂Oligomycin,发现其皮肤炎症表型得到显著缓解。综上,本研究首次发现了银屑病皮损部位KC的代谢重编程方式及其与下游炎症级联反应间的联系,并证明了KC过度分裂增殖与免疫细胞活化之间的直接联系;揭示了银屑病发病的新机制,并发明了靶向KC异常代谢治疗银屑病的新方法。