国务院于2015年8月启动了药品医疗器械审评审批制度的改革,而仿制药质量和疗效一致性评价是改革的重点。收载在国家基本药物目录(2012年版)中,并且在2007年10月1日前已批准上市的化药仿制药口服固体制剂,应于2018年底前完成一致性评价,对于逾期没有完成的品种,不予再注册。其中明确规定氯雷他定片需在2018年底前完成一致性评价。氯雷他定是第二代三环类抗组胺药,对外周H1受体有高度的选择性,可以缓解过敏性鼻炎的有关症状,如鼻痒、流涕、喷嚏、鼻塞、以及眼部眼痒及烧灼感。氯雷他定片最初由美国先灵葆雅公司研发,FDA于1993批准上市。2002年FDA批准氯雷他定由处方药转换为非处方药(OTC),目前市售主要剂型有片剂、口崩片、糖浆剂等。生物等效性研究(DMPK)和体外溶出试验(Dissolution)是固体制剂进行仿制药一致性评价的两个基本方法。生物等效性可以直接反映制剂的体内吸收速度和程度,是进行质量疗效一致性评价的最终标准,缺点是试验成本高;而体外溶出试验一定程度上可以模拟体内胃肠道的p H值及运动状态,而且操作简便、成本较低、效率高,已成为一种制剂不同厂家或不同批次之间产品质量评价的重要方法。因此,如果可以建立药物体外溶出和体内吸收之间良好的相关性,仅通过体外溶出数据就可以准确预测出药物的口服吸收情况,将会提高药品研发的效率,节省大量资源。本文主要研究内容:第一章----综述了氯雷他定药理文献,理化性质,片剂的处方和工艺。第二章----本研究从药物的安全性、有效性、质量可控出发,参照ICH/FDA等研究指南的科学方法,以Qb D为逻辑基础,系统的设计了仿制药与原研药之间的质量对比,主要包括影响安全的氯雷他定降解产物的界定、测试方法的选择验证,杂质安全性判定的决策路径等,系统的进行了杂质谱的比较。第三章---模拟不同人群胃液条件,根据餐前餐后胃液组成的变化,研究了从p H1.2~6.8全范围的溶出曲线图,氯雷他定在p H1.2、p H5.0时与原研具有一致的释放行为,在其他介质中的溶出行为不相似,一般经验会认为在后续的BE试验中很可能得到不等效的试验结果,需要改变处方和工艺。但是基于固体制剂在胃肠道的吸收机理、细胞渗透性试验结果,以及日本生物等效性试验数据库,我们以p H1.2、p H5.0溶出结果为核心数据,证明后续BE实验可以做到生物等效第四章---进行了一项随机、开放、单中心、单剂量、两制剂、二周期、的生物等效试验,旨在评价健康受试者空腹服用息斯敏10 mg片剂和开瑞坦10 mg片剂的相对生物利用度,氯雷他定试验药与对照药的Cmax分别为13.11±9.15和12.18±7.04 ng.ml-1。方差分析结果经对数转换两药间无显著差异F(1,18)>0.0202,P>0.05;双单侧t检验,低侧t1=2.033,高侧t2=2.318,等效;(1-2α)置信区间84.9%~121.2%,表明两者等效。综上所述,本文建立了氯雷他定片的杂质控制方法和溶出曲线-生物等效性的相关性,为此类研究提供了参考。