【摘 要】
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AMP激活的蛋白质激酶（AMP-activatedproteinkinase,AMPK）,是机体和细胞内感应能量水平并调节代谢稳态的最重要的分子之一。我们实验室之前的研究发现,在细胞饥饿的条件下,AXIN1募集肝激酶B1（liver kinase B1,LKB1）,并与溶酶体膜上的AMPK结合。LKB1进而磷酸化AMPK的Thr172位点从而激活AMPK。这一途径中胞质的AMP/ATP的水平不发生
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AMP激活的蛋白质激酶（AMP-activatedproteinkinase,AMPK）,是机体和细胞内感应能量水平并调节代谢稳态的最重要的分子之一。我们实验室之前的研究发现,在细胞饥饿的条件下,AXIN1募集肝激酶B1（liver kinase B1,LKB1）,并与溶酶体膜上的AMPK结合。LKB1进而磷酸化AMPK的Thr172位点从而激活AMPK。这一途径中胞质的AMP/ATP的水平不发生变化。有前人研究发现,在秀丽隐杆线虫中,二甲双胍引起的延寿依赖于溶酶体途径激活AMPK;又有研究表明,饮食限制可以延长秀丽隐杆线虫的寿命。所以我们对溶酶体途径在秀丽隐杆线虫中的保守性及其在线虫寿命调控中的作用进行了探究。我们发现,在饮食限制可以引起野生型线虫显著延寿的情况下,aak-2（人源PRKAA1和PRKAA2同源基因）突变型虫株并没有表现出延寿,这说明在秀丽隐杆线虫中由饮食限制引起的延寿是完全依赖于AMPK的。进一步研究发现,与食物充足时相比,饮食限制下野生型线虫和aak-2突变型虫株体内的AMP/ATP的水平不发生改变,这表明饮食限制下AMPK的激活不是由AMP/ATP的水平变化导致的。接着,我们发现,饮食限制也不能引起axl-1（原为人源AKIN同源基因,现为人源AXIN样基因）突变型虫株和lmtr-2（人源LAMTOR2同源基因）突变型虫株的延寿,在这一条件下,这两种虫株体内的AMP/ATP水平也不会发生变化。因此我们确定,饮食限制是依赖于溶酶体途径的关键蛋白质进而引起线虫延寿的。我们又发现线虫中饮食限制下AMPK的激活也与哺乳动物中的溶酶体途径激活AMPK的分子机制相似。由于饮食限制和细胞饥饿密切相关,这些结果说明溶酶体途径激活AMPK在秀丽隐杆线虫中是保守的。我们同时发现,烟酸引起的秀丽隐杆线虫的延寿也是完全依赖于AMPK的。综上,我们找到了激活AMPK的溶酶体途径的又一重要生理意义,为找到AMPK激活导致延寿的分子机制提供了一条新思路。
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