研究背景长期暴露于高原低氧环境导致的缺氧性肺动脉高压（Hypoxic Pulmonary Hypertension,HPH）是肺高压的常见类型。HPH是一种慢性进展性疾病,主要特征表现为肺动脉压力的持续增加,引发右心室肥厚,末期可能会发生右心衰竭甚至引发死亡,危害极大。众所周知,肺动脉收缩和重构是HPH发生的两个重要病理生理学环节,虽然目前关于HPH的发生机制尚未完全阐明,但是肺部炎症已被证实是肺血管收缩和重构的重要原因。因此,如何有效的改善HPH时的肺部炎症可能为防治HPH提供了一个方向。巨噬细胞作为最重要的免疫细胞之一,通过释放多种促炎和抗炎细胞因子影响免疫稳态和炎症过程,参与肺部炎症的调控。研究表明,促发炎症反应的NLRP3炎性小体主要表达于巨噬细胞,当其激活时促进巨噬细胞合成和分泌IL-1β,从而参与调控巨噬细胞的炎症反应。众所周知,糖酵解是细胞产生能量的方式之一,同时也是巨噬细胞的重要代谢途径,当糖酵解被抑制时,巨噬细胞的许多功能包括吞噬病原体、被感染细胞或凋亡细胞和分泌促炎细胞因子等都受到影响。因此,任何影响巨噬细胞糖酵解代谢的调控措施可能影响到巨噬细胞炎症反应的发生。κ-阿片受体（κ-opioid receptor,κ-OR）是分布在心肺血管中的主要阿片受体。本人所在课题组前期的研究表明,κ-OR激活后介导了明显的心血管保护作用,其作用机制之一可能与抑制心肌缺血引起的炎症反应有关。然而κ-OR在HPH肺部炎症中的作用尚不清楚。本实验通过构建HPH动物模型和巨噬细胞炎症反应模型,探讨κ-OR在HPH肺部炎症和巨噬细胞炎症反应中的作用及机制。研究目的1.探究新型κ-OR受体激动剂Q-U50,488H激活κ-OR能否改善HPH的肺部炎症。2.阐明Q-U50,488H激活κ-OR改善HPH的肺部炎症的作用机制。研究结果1.在整体水平,4周慢性低氧诱导小鼠HPH发生,表现为小鼠右心室压力升高,右心室发生肥厚;荧光共标显示肺动脉血管周围有巨噬细胞浸润,合成并释放IL-1β,伴有肺动脉血管重构,平滑肌层增厚;肺组织中NLRP3炎性小体被激活,caspase-1和NLRP3蛋白表达水平上调;上述异常变化均可被κ-OR激动剂Q-U50,488H所抑制,给予κ-OR拮抗剂nor-BNI可阻断Q-U50,488H的抑制作用。2.在细胞水平,LPS刺激诱导巨噬细胞炎症反应,激活NLRP3炎性小体,炎性小体相关分子蛋白和RNA表达水平明显增加;LPS处理后,培养基上清中乳酸含量增加,ECAR分析显示巨噬细胞的糖酵解速率升高,糖酵解关键酶PFKFB3蛋白表达增加;上述作用可被Q-U50,488H明显抑制,nor-BNI干预可阻断Q-U50,488H的作用。3.在细胞水平,3PO下调PFKFB3的表达,抑制NLRP3炎性小体的激活;过表达PFKFB3可阻断Q-U50,488H对NLRP3炎性小体激活的抑制作用。结论1.Q-U50,488H激活κ-OR可以改善HPH时的肺部炎症反应,抑制NLRP3炎性小体的激活。2.Q-U50,488H激活κ-OR后,可能通过下调PFKFB3的蛋白表达继而抑制巨噬细胞的糖酵解水平,进一步抑制巨噬细胞炎性小体的激活和炎症反应。