1,5-苯并硫氮杂卓是一类很重要的杂环化合物,具有很强生物活性和药用价值,有些杂卓衍生物已经成为治疗心血管疾病的药物而用于临床。随着研究的不断深入,发现1,5-苯并硫氮杂卓衍生物具有抗癌、抗溃疡、抗痉挛以及影响血液循环等作用。同时,其抗菌和杀菌活性也引起了人们重视与关注。本课题组在前期研究中发现,2位为乙酯基取代的4-苯基-1,5-苯并硫氮杂卓和4位为一氟苯基2-甲酯基/乙酯基取代的1,5-苯并硫氮杂卓对新生隐球菌有很强的抑制作用,这对于发现具有新的作用机制和特殊抗菌功能的杂卓类药物将具有重要意义。本论文保留以上杂卓2位的结构特征的基础上,设计、合成了4位二氟苯基/三氟苯基/三氟甲基苯基取代的新型含氟苯并硫氮杂卓衍生物,对其抑真菌活性进行了评价,发现4位二氟苯基取代的杂卓普遍具有优良的抑菌活性,且七元杂环4位苯环上F原子数量、位置及结构的改变对新生隐球菌活性影响不大。另一方面,本论文对其中具有较强抑菌作用的化合物进行了初步构效关系研究,通过去掉七元杂环2位上的酯基、对杂环上碳氮双键结构单元的还原及替换七元杂环上的S原子等方式合成4个系列、21个1,5-苯并杂卓衍生物,通过对其进行抑新生隐球菌活性的测试,讨论分子结构中的结构单元与其所具有的生物活性之间联系。本论文研究内容分两部分:第一部分是合成4位二氟苯基/三氟苯基/三氟甲基苯基取代的1,5-苯并硫氮杂卓衍生物,研究其抑菌活性;第二部分是从四个角度出发,对发现的活性好的杂卓衍生物进行构效关系研究。具体研究工作:1、以二氟、三氟和三氟甲基取代苯乙酮和乙醛酸、甲醇/乙醇为原料,通过羟醛缩合、酯化反应,消除反应生成α,β-不饱和酮。再与2-氨基苯硫酚经过迈克尔加成,分子内脱水反应,合成了一系列新型1,5-苯并硫氮杂卓,通过红外光谱,核磁共振氢谱、碳谱,高分辨质谱测试技术确定了产物的结构,并根据单晶结构进一步证实了所得化合物与所设计化合物结构一致。2、用滤纸片法将目标化合物对新生隐球菌标准株、新生隐球菌临床株和白色念珠菌进行了抑菌活性的测试,测试结果表明,部分化合物3a~3f对真菌尤其是新生隐球菌具有较高的敏感性,显示出较强的抑制作用。进而对具有进行浓度梯度测试和最小抑菌和最小杀菌的测试,结果显示随着每片含药量的减少,其抑菌活性也在减弱。其对新生隐球菌的MIC80和抗真菌药氟康唑相近,而其MIC和MFC都远低于氟康唑。3、对真菌具有高度敏感性的化合物3a~3f进行构效关系研究。为此,去掉七元杂环2位上的酯基、还原杂卓的碳氮双键、替换七元杂环上的S原子为O原子、N原子合成4个系列化合物,对其进行抑真菌活性测试,发现合成化合物的抑菌活性较差甚至消失,以上结果表明,杂卓分子中的2位酯基、碳氮双键结构单元以及S原子是此类化合物具备抑菌活性的必需基团。