罗格列酮作为一种两性化合物,1999年罗格列酮马来酸盐作为胰岛素增敏剂在美国首次上市,2004年罗格列酮钠盐在中国首次研发成功,实现了自主创新的重大突破。罗格列酮作为2型糖尿病的治疗药越来越受到重视,其主要原因是它可以通过增强胰岛素的敏感性而发挥治疗作用,有别于刺激胰岛素分泌的传统药物。但罗格列酮临床使用目前还面临三个问题：一是价格过高,普通患者难以承受；二是有增加体重的副作用；三是尽管能改善胰岛素敏感性,而无法使其恢复到常态。本文利用廉价保险粉还原双键,降低了罗格列酮的生产成本；对罗格列酮的头部进行改造,得到双重作用机制药物分子；制备了多作用位点、多重作用机制的罗格列酮的锌盐和铬盐。 1 罗格列酮的工艺改进 第二步反应中采取变温反应代替文献中常用的恒温反应,产率由48％提高到88％；第四部反应利用廉价的保险粉还原双键得到罗格列酮,与常用的Pd/C催化氢化相比大大降低了成本；工艺改进后总产率由文献报道的17％提高到46％。 2 罗格列酮的改构 基于罗格列酮和醛糖还原酶抑制剂5-亚芳基-2,4-噻唑二酮的结构,利用计算机辅助设计技术,设计并合成了具有增加胰岛素敏感性和抑制醛糖还原酶的双重作用机制分子：5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]亚苄基}-2,4-二氧噻唑烷-3-乙酸,大鼠实验显示此化合物具有降血糖活性且不会引起体重增加。 3 锌盐、铬盐的制备 锌、铬具有增强胰岛素的作用。利用复分解反应制备了罗格列酮和5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)-乙氧基]-亚苄基}-2,4-二氧噻唑烷-3-乙酸的锌盐、铬盐,期望具有胰岛素倍增作用。