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背景:结直肠癌(colorectalcancer)是第三大常见癌症,也是全球癌症相关死亡的第四大原因。结直肠癌是一种环境因素,饮食,吸烟,饮酒等风险因素相关的疾病。除此之外,越来越多的实验研究表明,基因的单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphisms)可能导致个体对结直肠癌的易感性发生变化。核苷酸切除修复基因在维持基因组稳定的方面发挥着至关重要的作用,核苷酸切除修复基因的多态性可能会影响DNA的修复能力,从而影响个体对结直肠癌的易感性。本研究对3个核苷酸切除修复基因(ERCC1、ERCC4、ERCC5)中的3个单核苷酸多态性位点(rs3212986、rs6498486、rs17655)与结直肠癌发病风险的相关性进行了研究,并且进一步研究了其潜在的分子机制。方法:在我们的研究中,我们按照最小等位基因频率>0.05,并且基因型分布符合哈迪-温伯格遗传平衡定律(Hardy-Weinbergequilibrium,HWE)的要求,筛选出3个核苷酸切除修复基因相关的SNPs。我们应用Taqman基因分型技术对中国江苏地区1101名结直肠癌患者和1175名正常健康对照的外周血进行了基因分型分析。基因分型结果使用SAS进行分析,P值小于0.05为有统计学差异。我们对筛选出的有统计学差异的SNPs进行了生物学预测(AliBaba2.1),预测得出ERCC4rs6498486AA型比AC/CC型少一个可结合的转录因子NF-kB。并运用双荧光素酶报告基因实验、凝胶阻滞实验以及免疫组化等功能性实验进行验证,去进一步探讨本研究中的SNPs潜在的生物学功能机制。结果:共有3个NER通路相关的SNPs被纳入了我们的研究中,分别为:ERCC1 rs3212986、ERCC4 rs6498486、ERCC5rs17655。基因分型结果显示,ERCC基因rs6498486A>C突变与结直肠癌的发病风险相关,且携带rs6498486AC/CC基因型的个体比携带AA基因型的个体患结直肠癌的风险显著降低(P=0.043,调整 OR=0.82,95%CI=0.69-0.97),而在 ERCC1 基因 rs6498486 和ERCC5 基因rs17655中我们没有发现明显的相关性。双荧光素酶报告基因实验结果显示携带rs6498486 C等位基因的ERCC4转录活性显著降低。免疫组化和qRT-PCR结果显示rs6498486A>C突变降低了 ERCC4的mRNA水平和ERCC4的蛋白水平。结论:ERCC4 rs6498486与结直肠癌的发病风险密切相关,其可能会通过影响ERCC4与NF-kappaB的结合,来调控ERCC4的表达,进而参与结直肠癌的发生发展。