一、联苯罗丹宁类PTP1B抑制剂的设计、合成及构效关系研究　　蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是非受体型PTP家族的成员，它通过对胰岛素受体(IR)和胰岛素受体底物(IRS)的脱磷酸化作用，在胰岛素信号传导过程中起着重要的负调控作用。研究发现PTP1B基因敲除的小鼠可以提高胰岛素的敏感性、降低血糖，并且对高脂肪饮食引起的肥胖症具有免疫性。因此PTP1B被认为是治疗糖尿病和肥胖病的药物靶标。　　本研究在文献调研的基础上，首先运用计算机辅助药物设计，构建PTP1B抑制剂药效团模型。然后通过与此模型的药效基团比对，从本课题组开发的优势结构库中选取结构片段，设计合成靶向化合物库，寻找到联苯罗丹宁类化合物作为“苗头”化合物。对此类化合物进行构效关系研究，设计并合成一系列联苯罗丹宁类化合物，发现活性较好的化合物120和131，其IC50分别为0.23±0.02μM和0.33±0.03μM，并且相对于TC-PTP、SHP1、SHP2、LAR具有较好的选择性。通过酶动力学研究确证此类化合物为可逆竞争性抑制剂。随后的Caco-2细胞模型跨膜转运研究发现此类化合物具有较好的细胞通透性。　　本研究发现两个具有较高活性和选择性的PTP1B小分子抑制剂，并且它们具有较好的类药性，为进一步深入研究奠定良好的基础。　　二、苯基噻唑啉类N型钙离子通道阻滞剂的研究　　N型电压依赖性钙离子通道(VDCCs)在痛觉信号传递与调控的过程中具有重要作用。它们密集分布于疼痛传递与调控通路的神经元突触末梢，参与主要疼痛介质如P物质、谷氨酸等的释放调节。通过阻断N型钙离子通道，选择性N型VDCCs阻滞剂表现出强效镇痛作用，特别是慢性疼痛和神绎病理性疼痛，这为疼痛治疗提供了一个非常有意义的新靶标。　　本研究以高通量筛选得到的具有N型钙离子通道阻滞活性(IC50=1.05μM)且相对于L型钙离子通道(IC50=12.5μM)有一定选择性的化合物1为“苗头”化合物。设计合成一系列苯基噻唑啉类N型钙离子通道阻滞剂，并对其进行了生物活性测试，其中化合物51与67具有较好的N型钙离子通道阻滞活性，其IC50值分别为0.24μM与0.16μM，且具有一定的选择性。　　在总结初步构效关系的基础上，我们用计算机辅助药物设计软件DiscoveryStudio构建苯基噻唑啉类N型钙离子通道阻滞剂药效团模型。　　本研究设计并合成结构新颖的一类N型钙离子通道小分子阻滞剂，获得此类阻滞剂构效关系的信息，为进一步的研究打下基础，对于开展创新镇痛药物研究具有一定的意义。