高效、多能型仿生人工抗原提呈细胞的构建及其在T细胞治疗中的应用

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过继性T细胞治疗一直以来都是肿瘤免疫治疗领域的研究热点。这种治疗又以构建人工抗原提呈细胞为重点,该方法以对天然DC的模拟为核心,构建具高效抗原提呈性能的人工抗原提呈细胞(Artificial antigen-presenting cells,aAPC)。这种aAPC能在体外活化、扩增细胞毒性T细胞(Cytotoxic T Lymphocytes,CTLs),回输后可以实现肿瘤杀伤。近年来,纳米材料的生物医学应用为aAPCs的构建提供了新的契机,以聚苯乙烯、碳纳米管等为基础的aAPCs研究取得了一定的进展。同时,受限于材料本身的理化性质,这些aAPCs在生物相容性、抗原提呈效率等方面暴露出不同程度的问题。此外,在T细胞过继性回输中,除需保证回输CTLs的免疫活性外,其病灶部位的靶向能力也在很大程度上影响着治疗的效果。现阶段亟待出现一种有效的靶向策略,能够将CTLs靶向递送到肿瘤部位。同时,为实现CTLs迁移过程的可控性,在体内实时示踪CTLs也显得尤为重要。目前,有关CTLs回输的靶向研究鲜有报道,针对回输过程的示踪也亟待突破,以aAPC构建为核心的过继性T细胞治疗问题重重。基于以上,本研究构建了一种基于仿生磁球的人工抗原提呈细胞(aAPC),可用于肿瘤的T细胞治疗。研究采用白细胞膜包覆超顺磁纳米颗粒的方式构建仿生磁球,借由生物正交反应实现两刺激信号(MHC-Ⅰ和anti-CD28)的颗粒表面装载。在体外,这种aAPC能够高效、特异性地扩增CD8+T细胞,扩增所得CTLs在细胞和组织水平均有良好的肿瘤杀伤效果;扩增后不分离aAPC,以aAPC-CTLs复合体形式回输CTLs,在小鼠的过继性治疗中抑瘤效果显著,且局部磁场的引入可以明显改善治疗效果。与此同时,在回输的前期可以通过MRI示踪到CTLs的瘤内富集。本研究利用了白细胞膜优异的生物相容性和突出的膜流动性,在拓扑结构上生动模拟了天然APC,赋予了aAPC极好的抗原提呈性能。此外,结合白细胞膜固有的生化属性和aAPC固有的磁学特性,本研究为过继性T细胞治疗引入了“aAPC-CTLs”复合体的回输模型,该复合体在炎症趋向和磁场诱导/磁场响应的双重界导下表现出了高效的肿瘤靶向能力。同时,本研究最大程度挖掘了aAPC材料的固有属性—MRI造影潜能,在活体水平实现了回输CTLs的非侵入性示踪,创造性地赋予过继性T细胞疗法一定的靶向和诊疗潜力。
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