作为细胞周期蛋白依赖激酶的抑制因子,p16蛋白通过负调控CDK4/6的活性在细胞周期进行及细胞分化过程中发挥作用,因而p16^INK4a基因的表达调控一直受到广泛的关注。很多证据表明,p16^INK4a的表达受表观遗传修饰的调控并且与多种肿瘤的发生密切相关。尽管,近来生化方面的研究表明,表观遗传修饰例如DNA甲基化和组蛋白修饰,参与了p16^INK4a基因的表达调控,但是目前还没有关于转录因子结合组蛋白去乙酰化修饰,对p16^INK4a基因表达调控机制以及对细胞命运影响的详细报道。有证据表明转录因子ZBP-89可以诱导细胞的生长停滞和凋亡。在本文中,我们证明了ZBP-89通过调控细胞周期依赖激酶抑制子p16^INK4a的表达,抑制了肺癌细胞NCI-H460的衰老。并在293T细胞中表明,ZBP-89通过一种组蛋白乙酰化修饰的表观机制,抑制p16^INK4a的表达。去乙酰化酶中的HDAC3和HDAC4 ,可以尤为明显的抑制p16^INK4a启动子的活性。染色质免疫共沉淀（ChIP）证实了HDAC3被ZBP-89招募至p16^INK4a启动子上。我们还进一步的证明了转录因子YY1可以同样的抑制p16^INK4a的表达。免疫共沉淀分析的结果表明,ZBP-89、YY1、HDAC3和HDAC4存在于共同的复合物之中,当通过small interfering RNA（si RNA）抑制其中任意一种蛋白因子的表达时,细胞会出现体积变大、形态扁平的特征,同时,细胞衰老的生化标志SA-β-gal酶活也会明显升高。总的来说,转录因子ZBP-89、YY1和去乙酰化酶HDAC3和HDAC4通过组蛋白表观修饰的机制,抑制p16^INK4a的表达,从而影响细胞的衰老。我们的研究工作将有助于更好的阐述p16^INK4a基因转录调控的特异机制,并为基于p16^INK4a的基因治疗提供重要的理论基础。