米拉贝隆(Mirabegron)是日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发的膀胱过度活动症(OAB)治疗药,2012年经FDA批准上市,是目前治疗OAB的第一个β3肾上腺素受体激动剂。盐酸右哌甲酯(Dexmethylphenidate Hydrochloride)是美国新基(Celgene)制药公司开发的注意缺陷多动障碍(ADHD)治疗药,2001年经FDA批准上市,是已上市中枢兴奋药哌甲酯的右旋单一异构体。第一部分:米拉贝隆的质量研究本文在组内已有工作基础上,以D-扁桃酸(24)和对硝基苯乙胺盐酸盐(4)为原料,经酰胺缩合、硼烷还原、甲酸铵催化转移氢化制得6,6与2-氨基噻唑-4-乙酸(8)缩合制备米拉贝隆(1)。(1)为了适应生产厂家的需要,使用甲酸铵在钯炭催化剂作用下进行氢转移反应,代替催化氢化的方法,避免了氢气的使用;(2)对该工艺进行了详细的质量研究工作,完成了10个相关物质的合成及表征。优化后的米拉贝隆工艺稳定,通过了公斤级的放大验证,总收率42.3%(以4计),产品纯度≥99.0%,单杂<0.1%,ee值>99.9%。第二部分:盐酸右哌甲酯的合成工艺研究本文以苯甲酰甲酸甲酯(41)为起始原料,与哌啶反应得1-(苯乙二酮)哌啶(43),43经加成、环合反应、醇解得消旋的1-苯基-2-(2’-哌啶)乙酸甲酯(47),47经拆分,成盐酸盐制得盐酸右哌甲酯2(实线图)。(1)在合成7-苯基-1-氮杂二环[4,2,0]-8-庚酮(46)中,使用叔丁醇钾代替50%氢氧化钠水溶液进行反应,提高了中间体45的转化率,避免相转移催化剂的使用,有效降低了反应中副产物的生成;(2)在合成1-苯基-2-(2’-哌啶)乙酸甲酯(47)中,使用二氯亚砜与甲醇反应原位制备无水氯化氢溶液代替文献报道通入干燥的氯化氢气体,操作更简便;(3)文献得到化合物47后,需经过保护,水解,酸化,拆分,成酯成盐的过程得到终产品,步骤较长,操作繁琐(虚线图)。本文直接对化合物47进行手性拆分,拆分后使用盐酸置换D-DBTA制得盐酸右哌甲酯(2),缩短了反应步骤。该方法未见文献报道(已申请专利,专利号:201610280758.4);(4)制备了盐酸右哌甲酯对映异构体,用于产品的质量分析。优化后的合成工艺,共计六步反应制得盐酸右哌甲酯(2)(实线图),总收率22.4%(以41计),产品纯度≥99.0%,单杂<0.1%,ee值>99.9%。