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人类目前由于心血管疾病引起的死亡率在逐步下降,但由于心力衰竭(CHF)引起的死亡率还在上升。因为心力衰竭是导致心血管疾病的重要原因,所以其治疗方法已倍受专家和学者们的关注。 为了寻找正性肌力作用效果更强、毒副作用较小的治疗CHF药物,1999年我课题组筛选出具有较强正性肌力活性的化合物 PHR9612,然后以 PHR9612为先导化合物,根据新药设计中的“电子等排”原理设计合成了一系列化合物,其中 compound1表现出高于米力农(milrinone)的活性。所以作者设想了以compound1为先导化合物对其进行结构修饰,根据新药设计中的“缩环原理”即将噁嗪酮的六元环变为五元环,同时改变支链苯环上的取代基,这样的结构修饰就有可能产生更强效的正性肌力作用,因此对于寻找新药和探索构效关系有了一定的意义。 本论文设计合成了一系列2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-(2-氧-2,3-二氢苯氧基噁唑-6-基)乙酰胺衍生物,同时通过测定化合物对家兔离体左心房博出量的影响,初步评价了此系列化合物的正性肌力活性。 测定结果显示,3个化合物在1×10–4 M的测试浓度下正性肌力活性强于对照药米力农,尤其是化合物4l以增强左心房博出量11.78±0.18%的强度(米力农:6.36±0.13%),成为此系列衍生物中正性肌力活性最强的化合物。论文中所合成的化合物都通过IR,1H-NMR,13C-NMR,EI-MS进行了确证。