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目的： 本课题采用实验室已经建立的NADPH氧化酶抑制分子对接模型，以课题组前期研究证明具有比胡黄连素（Apocynin，Apo）更强NADPH氧化酶抑制活性的胡黄连素二聚体类似物JJA-D0为模版化合物，设计一系列成醚、成酯及成酰胺的胡黄连素二聚体结构修饰类似物。通过初步的对接打分，选择比JJA-D0分高的化合物进行化学合成，进而对其体外活性进行初步研究。 方法： 1.以JJA-D0为模版设计了一系列胡黄连素二聚体类似物，采用本实验室已经建立的NADPH氧化酶抑制分子对接模型，对这些化合物进行分子对接评估。 2.根据对接结果，合成所设计的JJA-D0的磺酸酯、醚类及酰胺类系列衍生物。 3.运用1H-NMR、13C-NMR、ESI-MS、HRMS对合成的系列新衍生物进行结构鉴定。 4.采用溴化四唑蓝（3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide,MTT）比色法，考察所合成的新衍生物对脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的RAW264.7细胞损伤的保护作用。采用DCFH-DA法测定这些化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞内活性氧（Reactive oxygen species,ROS）释放量的影响。应用Western blot方法，检测活性最好的化合物对LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症因子TNF-α与NADPH氧化酶亚基表达量的影响。 结果： 1.采用计算机分子对接软件对设计的14个目标化合物与NADPH氧化酶的结合方式进行研究。直观的打分结果显示，所设计的系列衍生物分数高于JJA-D0，且均显著高于母体化合物胡黄连素Apocynin，尤其是化合物JJA-D26和JJA-D13。 2.按所设计的合成路线，成功合成了所有新的目标化合物，且经ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR、HRMS确证其结构为所设计的目标化合物。 3.对于LPS损伤的RAW264.7细胞保护作用实验结果表明，与模型组相比，本课题设计的大多数化合物对LPS损伤的RAW264.7细胞均具有显著的保护作用，且对LPS诱导的RAW264.7细胞内的ROS的具有清除作用，其中JJA-D26，JJA-D13效果较好且呈剂量依赖性。 4.应用Western blot方法测得，活性最好的化合物JJA-D26对LPS诱导的RAW264.7细胞中的炎性因子TNF-α表达有下调作用，Apo、JJA-D0也显示有相同的抗炎作用。JJA-D26具有与Apo、JJA-D0相同的NADPH氧化酶抑制作用，可显著下调LPS诱导的RAW264.7细胞中的NADPH氧化酶亚基P47phox、gp91phox的表达。 结论： 本课题合成了全新结构的胡黄连素二聚体类似物22个，其中目标化合物14个，全新中间体8个，所有化合物的结构都经过确证。初步体外活性研究表明，在LPS处理的RAW246.7细胞中，大多数所设计的化合物均显示出抗氧化损伤的作用，其中JJA-D26，JJA-D13的抗氧化活性尤为显著。活性最好的化合物JJA-D26还具有一定的体外抗炎作用，并可抑制NADPH氧化酶活性。本研究为胡黄连素二聚体类似物在以NADPH氧化酶抑制为治疗靶点的疾病中的应用与新候选药物的研制提供了科学依据。