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5-羟色胺(5-HT)是重要的神经递质。5-HT受体(5-HTR)在认知、情感等众多神经活动中发挥着重要作用,是重要的药物靶标。5-HT1A受体(5-HT1AR)是众多5-HTR亚型中研究最为广泛和深入的一类受体,研究5-HT1A受体配体(5-HT1ARL),对临床上治疗焦虑、抑郁、疼痛、精神分裂症、阿尔茨海默症和药物滥用等中枢神经紊乱性疾病都具有重要的价值,拥有广阔的药物开发前景。现阶段,一方面寻找具有高选择性和高亲和力5-HT1ARL的研究倍受关注;另一方面,合理设计定向多靶标配体则是5-HT1ARL研究的另一大方向。随着大量新型结构化合物的涌现,必将推动5-HT1ARL药物的发展。本课题研究的目的和内容是设计合成拥有自主知识产权的、具有定向多靶标作用的新型5-HT1AR配体,寻找新型镇痛药物、抗抑郁、焦虑症药物。主要的研究工作和结果如下:1.通过大量的文献调研和预试验合成路线探索,选定哌啶-4-甲胺类化合物作为本课题的先导化合物,根据已报道的哌啶-4-甲胺类化合物的构效关系研究结果以及该类化合物所表现的类药性质,通过官能团替换及生物电子等排替换,设计了一类新的化合物。2.合成了目标化合物27个,均为新化合物,结构未见文献报道。3.应用1H-NMR对全部的化合物进行了分析,确证了化合物的结构;其中一些还进一步以MS进行了确认。4.应用大鼠海马5-HT1AR竞争性结合试验初步筛选了11个化合物的亲合活性,其中有YL-02、YL-11两个化合物表现出接近阳性对照药的活性;在小鼠热板试验模型中,YL-03、YL-06、YL-07、YL-08、YL-11,在给药后表现出随着时间变化镇痛效果递增的趋势,符合文献报道的哌啶-4-甲胺类先导化合物的镇痛作用特点;在小鼠醋酸扭体试验模型中,YL-08、YL-09、YL-26、YL-27表现出较为明显的镇痛效果。5.对化合物的构效关系进行了初步的分析,结果表明:1)当与哌啶环N-位相连的苯甲酰基替换成苄基时,对5-HT1AR亲合性影响并不明显。由此可见,先导化合物的苯甲酰基可能不是活性的必需基团,因此,可以设计合成新型非苯甲酰基类5-HT1ARL,从而获得自主知识产权;2)哌啶环4-位甲基上取代的胺基中延伸碳键的数目可能对化合物受体亲合性影响比较大。已筛选的化合物,大多为芳环与胺基直接相连,其对5-HT1AR的亲和力较小,而YL-02和YL-11属苄胺型,二者的亲和力较大,这说明本课题设计合成新型的5-HT1ARL与苯甲酰类先导化合物存在相似的构效关系,其延伸碳键数目为1个可能更为合适;3)当哌啶环4-位甲基上取代胺基中引入不同的芳香基团如苯基、取代苯基、嘧啶基、吡啶基或更大的基团如邻苯二甲酰胺,其亲和力却没有太大的差异。且在小鼠醋酸扭体试验模型中,按5.0mg/kg剂量给药,除化合物YL-09外,YL-08、YL-26和YL-27也表现出的较为明显的镇痛效果,这说明本系列化合物的含氮芳香基团并不是必需的,而在芳香基团上引入大的取代基能够增强镇痛活性;4)本研究进一步验证了哌啶环4-位另一取代基为羟基时,化合物仍保留对5-HT1AR适当的亲和力;5)从YL-03、YL-06、YL-07、YL-08、YL-11在小鼠热板试验模型中表现出随着时间变化镇痛效果递增的趋势可以看出,与哌啶-4-甲胺类先导化合物结构上相近的新型5-HT1ARL,可以保持相似的镇痛作用效果,并且与阿片类成镜像关系,其镇痛作用随时间的延长而增强,可能不会产生镇痛耐受。本课题在文献研究的基础上,共设计合成了具有确切结构的27个化合物,所有化合物均为单一化合物,结构未见文献报道。化合物生物活性评价结果表明化合物YL-02、YL-11具有较好的5-HT1AR亲合活性;YL-08、YL-09、YL-26和YL-27表现出较为明显的镇痛效果。上述化合物有进一步优化研究的价值,基本上达到了预期的研究目的。