目的:凝胶贴膏是中药外用制剂的常用剂型,是中医儿科等临床优势病种广泛运用的现代中药制剂。然而,中药凝胶贴膏工艺参数通常采用感官和经验判断,缺乏客观和量化的评价体系,本文采用近红外技术、近红外成像技术和流变学等新技术,辨识凝胶贴膏制备过程的关键质量属性,分析中药提取物的加入对凝胶贴膏成型的影响,优选影响凝胶贴膏成型过程的关键工艺参数。方法:1.市售凝胶贴膏质量情况的研究(1)以6种不同品质等级市售凝胶贴膏为研究对象,采用黏附性指标实现不同品质等级市售凝胶贴膏的评价。(2)首次采用近红外成像技术,采用基础相关性分析方法(BACRA)对6种市售凝胶贴膏表面成像图进行分析,通过统计自相关的近红外成像光谱相关性计算结果,实现市售凝胶贴膏的表面均匀性评价。2.在课题组前期实验的基础上,以小儿退热处方为载体,采用外观性状结合高分子流变学技术以及近红外成像技术,研究中药浸膏的加入对中药凝胶贴膏成型的影响。(1)将提取所得的中药提取物浓缩成相对密度在1.0～1.4之间的浸膏,制备不同中药提取物密度的凝胶贴膏对其进行黏附力及感官评价。(2)采用流变学技术测定了不同相对密度中药提取物制成的凝胶贴膏膏体的线性粘弹区(LVR)、复数模量G*、弹性模量G’、粘性模量G"等指标,研究加入不同中药提取物制成的凝胶贴膏膏体的内部性质。(3)采用近红外成像技术对自制的加入不同相对密度中药提取物的凝胶贴膏表面近红外光谱扫描,通过近红外成像图及对膏体表面光谱进行统计,考察不同密度中药提取物制备的凝胶贴膏的表面均匀性。3.采用近红外技术监测中药凝胶贴膏成型过程中的的几个关键质量属性(1)采用近红外成像技术判断不同时间点物料混合的均匀性,确定了凝胶贴膏制备过程中的最佳搅拌时间。(2)采用近红外光谱技术,通过移动块标准偏差法(MBSD)计算方法,监测凝胶贴膏制备过程中基质的交联反应,确定了不同处方的快速交联反应时间,通过测定每隔24h胶强度变化率验证了用近红外光谱判断凝胶贴膏交联反应终点的科学性。(3)通过体外释放实验,测定凝胶贴膏基质不同交联时间药物释放度来判断凝胶贴膏基质的交联程度,验证采用近红外光谱技术判断交联反应终点的可靠性。结果:1.市售凝胶贴膏质量情况的调研(1)6个品牌的市售凝胶贴膏的初黏力和剥离强度差异较大;研究进一步得出初黏力在能粘住不小于9号小球的范围内均属合格,剥离强度在-0.11N--0.48N范围内属合格,以此获取了中药凝胶贴膏黏附力合格范围。(2)6个品牌成像图的可视化轮廓表达了不一样的均匀程度,品牌6光谱相关性的相对标准偏差高达23%,说明品牌6的凝胶贴膏表面分布非常不均匀,而品牌3的相对标准偏差最小,分布较均匀。本部分为后期自制中药凝胶贴膏的指标评价提供了方法和技术支撑。2.采用近红外成像结合高分子流变学技术,研究中药提取物的加入对中药凝胶贴膏成型的影响。(1)中药提取物的相对密度对凝胶贴膏成型的影响较大,提取物密度影响凝胶贴膏的粘接性能及交联强度。当中药提取物的相对密度为1.12时,凝胶贴膏的外观性状较好,不渗布,且黏性均较好。(2)当中药提取物的相对密度为1.12时,基质的复数模量G*值和线性粘弹区(LVR)较大,结果表明膏体结构强度大并且结构稳定,表现出"强凝胶"的特性。本部分发现了凝胶贴膏表面性质和内部性质存在相关性,获取了较优凝胶贴膏的系列指标,为后期中药凝胶贴膏制备提供了技术和指标支撑。(3)当加入的中药浸膏的相对密度为1.049和1.12时,凝胶贴膏表面光谱之间的相对标准偏差为1%,表面分布较均匀,此方法取代了只用肉眼观察的感官指标产生的差异,使中药凝胶贴膏的评价更标准化、客观化。3.采用近红外技术监测中药凝胶贴膏制备过程中的的几个关键质量属性(1)在膏体混合至20min时,膏体表面光谱的吸光度差别最小(RSD=0.01),中药浸膏膏体已经混合均匀,因此最终确定当物料混合20min后形成的凝胶膏体表面较均匀且利于涂布。(2)近红外光谱可以监测到胶强度24h变化率为10%左右光谱的变化,当胶强度24h的变化率低于10%时,即凝胶贴膏体系进入慢速反应期,近红外光谱测得的凝胶贴膏表面光谱无变化。通过对比不同处方制备的凝胶贴膏的胶强度及交联反应时间,发现得出了各物料对凝胶贴膏胶强度及交联反应速度的影响。(3)通过测定不同交联时间药物累积释放率,3个处方分别在72h,72h,120h时,所含药物的累积释放率最大,说明此时3个处方的凝胶贴膏在快速交联反应终点的附近。本实验的结果与采用近红外光谱技术监测得到的交联反应终点的时间基本一致,可以验证近红外光谱技术判断交联反应终点的可靠性。结论:本文采用多种新技术尝试构建了中药凝胶贴膏成型工艺参数筛选和成品的质量评价方法体系。采用近红外成像技术实现了市售凝胶贴膏和自制凝胶贴膏表面均匀性评价,使凝胶贴膏的评价更客观、准确;采用流变学技术发现了不同处方制备的凝胶贴膏的内部性质,找出了中药提取物的加入对凝胶贴膏基质的影响,比较了不同处方下凝胶贴膏的黏附性及粘弹性,并确定了最优处方;采用近红外光谱技术实现了凝胶贴膏成型过程中的关键质量参数监测并发现了最优参数值;本文构建的方法体系使中药凝胶贴膏的评价更加准确、客观,保证了凝胶贴膏的质量均一、稳定、可控。