【摘 要】
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在病理和生理的刺激下,TRPC5形成同源或异源四聚体介导细胞内非选择性Ca2+内流。TRPC5通道在多种生理功能中起着重要作用,涉及到焦虑、抑郁、癫痫、疼痛、记忆、慢性肾病和癌症等疾病。由于有效的亚型特异性抑制剂较少,TRPC5通道在生理和病理生理过程中的确切作用尚未阐明。本论文运用不同的虚拟筛选方法,设计了针对特定靶标TRPC5的虚拟筛选流程,并对候选化合物进行生物活性测试,以期发现新颖的TRP
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在病理和生理的刺激下,TRPC5形成同源或异源四聚体介导细胞内非选择性Ca2+内流。TRPC5通道在多种生理功能中起着重要作用,涉及到焦虑、抑郁、癫痫、疼痛、记忆、慢性肾病和癌症等疾病。由于有效的亚型特异性抑制剂较少,TRPC5通道在生理和病理生理过程中的确切作用尚未阐明。本论文运用不同的虚拟筛选方法,设计了针对特定靶标TRPC5的虚拟筛选流程,并对候选化合物进行生物活性测试,以期发现新颖的TRPC5抑制剂。本论文第二部分,首先以鼠源的TRPC5结构为模板,同源模建了人源的TRPC5的三维结构,并采用分子动力学模拟对其进行结构优化。然后利用构建的三维结构和TRPC家族的氨基酸保守性分析预测出TRPC5通道的潜在活性位点,通过对接命中率挑出最佳的结合位点,并将已报道的抑制剂对接到潜在活性位点,进一步识别出小分子抑制剂与TRPC5通道的关键相互作用。该部分研究结果为后期的氨基酸定点突变实验及新型TRPC5小分子抑制剂的发现提供依据。论文第三部分研究中,收集已报道的不同骨架的活性抑制剂进行了Hip Hop和Hypo Gen药效团模型和虚拟筛选的研究。首先以高活性和结构多样性的9个抑制剂作为训练集构建了Hip Hop模型,并确定了最佳模型Hip Hop-7。同时,根据活性和结构多样性,用活性跨度5个数量级的26个抑制剂作为训练集,IC50值在1.14n M至18μM之间,以构建Hypo Gen模型,并获得了最优药效团Hypo1。Hip Hop-7和Hypo1药效团模型用于筛选Specs数据库,并选择顶部图谱的化合物。通过Lipinski和Veber规则过滤、ADMET性质计算、PAINS、聚类分析和对接研究,我们获得10个与已报道的抑制剂结合模式类似的命中化合物。第四部分研究中,在转染的HEK293h TRPC5细胞中,应用TRPC5激动剂CCh、抑制剂ML204、荧光探针Fluo-4 AM以及Flexstation 3细胞内钙流检测技术,对10个候选分子进行活性测试。结果发现化合物Hit 1、Hit 3、Hit 4、Hit 6、Hit 10在50μM的浓度下对TRPC5离子通道有抑制作用,其中Hit 4的IC50值为41.14+1.13μM。
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