【摘 要】
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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是常见的神经退行性疾病。脑深部电刺激（Deep brain stimulation,DBS）植入术可有效减少帕金森病的运动和非运动症状。在术中焦虑,痛苦和恐惧会导致患者躁动和不良的血流动力学改变,合作的患者微电极记录（Microelectrode Recording,MER）和刺激定位过程更准确。因此在放置DBS期间,镇静是必要的。常用的镇静
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帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是常见的神经退行性疾病。脑深部电刺激（Deep brain stimulation,DBS）植入术可有效减少帕金森病的运动和非运动症状。在术中焦虑,痛苦和恐惧会导致患者躁动和不良的血流动力学改变,合作的患者微电极记录（Microelectrode Recording,MER）和刺激定位过程更准确。因此在放置DBS期间,镇静是必要的。常用的镇静药物是右美托咪定（Dexmedetomidine,Dex）,Dex为肾上腺α2受体激活剂,可满足DBS手术需求,不影响植入效果。但有研究表明麻醉药的使用可能会加速神经退行性疾病的进展。本实验选择1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）诱导全反式维甲酸（ATRA）分化的SH-SY5Y细胞建立PD细胞模型,在有或没有Dex（10n M）或Dex与阿替莫唑（Ati,100n M,肾上腺素α2受体拮抗剂）联合的情况下用MPP+（1.5m M）处理。通过流式细胞术和免疫荧光分析凋亡细胞的比例,线粒体膜电位（Δψm）,活性氧（ROS）,凋亡蛋白标记物（Cleave-caspase-3、9）,以观察Dex对帕金森细胞模型线粒体功能,氧化应激及凋亡的影响。通过观察细胞周期及细胞周期相关蛋白（p27 KIP1,cyclin D1,cdk4,cyclin E1,cdk2,cyclin A2,cyclin B1）的改变进一步探讨可能的机制。结果如下:1.ATRA分化SH-SY5Y细胞后使其具有更成熟的神经元表达形态。0.5-3m M的MPP+以剂量依赖性方式降低细胞存活率,在1.5m M MPP+下细胞存活率为54.99±3.76%,为最合适的建模浓度。不同浓度的Dex（1-1000n M）预处理后提高PD模型的细胞存活率。2.Dex预处理减轻了MPP+诱导SH-SY5Y细胞凋亡。Hoechst 33258染色表明MPP+增加了细胞核浓缩的细胞比例,Dex减轻了由MPP+引起的细胞核形态变化。流式细胞检测表明Dex减少了MPP+诱导的SH-SY5Y凋亡细胞百分比。免疫荧光及蛋白印迹结果表明Dex预处理后减少了凋亡蛋白Cleave-caspase 3、9表达。3.流式细胞及免疫荧光检查表明MPP+降低了细胞Δψm,并导致ROS产生过多。Dex改善了MPP+诱导的细胞内Δψm,减少了ROS积累。4.MPP+激活了细胞周期,使细胞通过G1/S检查点进入S期。Dex通过增加G1期细胞,减少S期细胞,抑制细胞周期激活并减少细胞周期中的G1/S过渡发挥神经保护作用。5.MPP+增加SH-SY5Y细胞中cyclin D1,cyclin E1,cdk2,cyclin A2和cdk4的表达,降低了p27 KIP1;cyclin B却没有变化。Dex预处理可降低MPP+诱导的cyclin D1,cdk4,cyclin E1,cdk2和cyclin A2的表达,并增加p27 KIP1的表达。结论:Dex通过防止Δψm的丢失,减少ROS生成,调节细胞周期来减轻MPP+诱导的SH-SY5Y细胞凋亡。Dex可能是治疗PD的潜在药物。
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