研究背景与目的:非酒精性脂肪肝包括一系列复杂的病理过程,如非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化,甚至易发生肝相关并发症（如肝硬化和肝癌）,与肥胖、代谢综合征和心血管疾病相关。由于与肥胖、血脂异常、2型糖尿病和高血压密切相关,非酒精性脂肪肝的发病率正迅速上升。虫草素是中药真菌蛹虫草中的主要活性物质,已证实具有降脂和抗氧化活性,是治疗非酒精性脂肪肝合适的候选药物,但其作用机制尚不清楚。非酒精性脂肪肝的发病机制尚不明确,但氧化应激和脂质过氧化在该疾病的发病机制中起重要作用。Nrf2是抗过氧化应激的重要调节因子,AMPK磷酸化后能够调节能量代谢,而虫草素已证实能改善氧化应激,因此我们猜测虫草素是否具有激活AMPK、Nrf2来改善氧化应激的潜在药理作用。因此,本研究旨在阐明虫草素调控脂质代谢与抗氧化应激的可能机制,为临床开发抗非酒精性脂肪肝药物提供可靠的实验基础以及理论依据。材料与方法:1.采用人正常肝细胞株LO-2细胞造模,棕榈酸诱导刺激,虫草素进行干预,检测SOD、MDA含量,RT-qPCR,Westem blot和细胞免疫荧光法检测肝脏Nrf2表达、脂质合成相关蛋白（FAS、SREBP-1c）、脂肪酸氧化相关蛋白（PPAR-α、CPT-1）表达、相关抗氧化蛋白（HO-1、NQO1、GCLM）表达,油红O染色法检测细胞脂滴含量。2.实验采用高脂饮食诱导小鼠非酒精性脂肪肝模型,虫草素通过灌胃方式行干预治疗。喂养至十二周后检测肝脏TG、TC表达,取肝脏组织包埋后石蜡切片进行HE染色和油红O染色观察肝脏病理学改变。结果:1.虫草素能够减少PA诱导的LO-2细胞中脂质沉积,改善脂肪变性,下调细胞中总胆固醇和甘油三酯水平;下调脂质合成相关基因和蛋白的表达（FAS、SREBP-1c）,上调脂肪酸氧化相关基因和蛋白的表达（PPAR-α、CPT-1）,p-AMPK表达上调。2.虫草素能够降低棕榈酸诱导下LO-2细胞中MDA水平,上调SOD水平。细胞免疫荧光结果显示虫草素促进Nrf2转入细胞核。Westem blot结果显示:虫草素促进Nrf2在细胞核中表达,同时上调相关抗氧化基因HO-1、NQO1、GCLM蛋白表达。3.虫草素能够减轻小鼠非酒精性脂肪肝脂滴累积,并呈剂量依赖关系;油红O染色结果显示,虫草素治疗组的小鼠出现显著脂质积累下降;有效控制小鼠体重增加,肝脏总胆固醇和甘油三酯水平显著降低;体内调节脂肪生成蛋白（SREBP-1、FAS）表达降低,脂肪酸氧化相关蛋白（PPAR-α、CPT-1）增加;同时,p-AMPK表达增加。结论:虫草素通过激活AMPK磷酸化,呈剂量依赖性地下调了脂质合成相关分子FAS、SREBP-1C上调PPARα、CPT1,增加脂质氧化。同时,虫草素上调SOD,下调MDA,并促进Nrf2的核转位,从而激活下游抗氧化途径。本研究揭示证实了虫草素可通过激活AMPK、Nrf2两种途径来减轻非酒精性脂肪肝病,从而减少肝脏细胞脂滴累积,改善氧化应激,对非酒精性脂肪肝病在体内外均有改善作用。该研究可能对临床上药物治疗与开发提供新的思路与治疗靶点。