癌症的形成原因十分复杂，与环境因素和遗传因素都紧密相关，因此对癌症体细胞突变及机制研究十分必要。本研究分为两部分:第一部分是用全外显子测序技术分析乳头状甲状腺癌的体细胞突变谱，研究发现了中国人群中高频突变基因长链非编码RNA（lncRNA）GAS8-AS1;第二部分是探究GAS8-AS1的抑癌分子机制，以及对肝细胞癌发生发展的影响。　　甲状腺癌是最近几年发病率增长最快、最常见的内分泌系统恶性肿瘤。但是，中国人群的甲状腺癌体细胞突变谱图尚不清楚。全外显子组测序信息能够提供癌症基因组的全景式突变信息。因此，本研究在402例中国乳头状甲状腺患者的肿瘤及正常组织标本中鉴定体细胞突变情况，其中实验组91例患者组织进行全外显子组测序;验证组的311例患者组织用Sanger测序进行验证。绘制了中国人群的甲状腺癌体细胞突变谱，以及突变基因图谱，并且发现了三个中国人特异性基因突变特征，与在白人的甲状腺癌突变特征有显著不同。研究发现了23个含有≥3个体细胞突变位点的相关基因，其中BRAF V600E基因突变位点是甲状腺癌的突变热点，在59％的患者中都发现了BRAF突变，并且在存在肿瘤细胞淋巴结转移患者中突变率显著增高(P=1.6×10-6)，因此BRAF基因是影响甲状腺癌发生的关键驱动基因。除此之外，研究鉴定到的突变率排名第二的突变基因是lncRNA GAS8-AS1。GAS8-AS1基因上包含两个突变位点分别是c.713A＞G/714T＞C，他们通常以双突变的形式存在，该突变热点与疾病的进展情况显著相关(P=0.009)。细胞实验表明，野生型的lncRNA GAS8-AS1(基因型为A713T714)和突变型的lncRNA GAS8-AS1（基因型为G713C714）皆能抑制肿瘤细胞生长，但突变型的lncRNA GAS8-AS1比野生型基因的抑癌能力有所减弱。本研究中还发现了另一个重要显著突变基因溶血磷脂酸酶受体LPAR4，它是一类G蛋白偶联受体蛋白，有七次跨膜结构域，该基因在甲状腺癌患者中突变位点为c.872T＞G(p.Ile291Ser)。LPAR4作为一个癌基因，在PI3K-AKT信号通中发挥了重要作用。因此，在中国人甲状腺癌中编码RNA和非编码RNA都起到重要作用，BRAF信号通路和PI3K信号通路是主要突变富集的信号通路。　　lncRNA在癌症中作用越来越受到重视。中国的肝细胞癌患者古全世界的比例高达50％，lncRNA在肝癌中起到非常重要的作用。根据第一部分研究，lncRNA GAS8-AS1是位于16号染色体GAS8基因的2号内含子区的转录产物为994nt的长链非编码RNA。但是其作用机制尚不清楚。在第二部分的研究中，我们证明了它在染色质重塑和基因的表达调控中发挥重要作用。在肝细胞癌组织的表达情况检测中，GAS8-AS1以及其宿主基因GAS8表达量在癌组织中相对较低，并且与不良预后相关。在细胞实验中，发现GAS8-AS1和GAS8基因能够抑制细胞增殖，在不影响细胞周期的情况下促进细胞凋亡，促进抗癌靶向药物索拉菲尼的敏感性，并且能够抑制细胞的侵袭转移，以上都说明GAS8-AS1和GAS8都是抑癌基因。值得关注的是，GAS8-AS1和GAS8表达水平存在正相关关系说明可能存在表达调控关联性。即使在GAS8启动子附近有丰富的CpG岛，但是并未发现GAS8-AS1对DNA甲基化的影响。但是，我们成功的找到与GAS8-AS1相互作用的蛋白为与组蛋白修饰相关的酶混合谱系白血病基因(MLL1)和及其分子伴侣WD-40重复蛋白5(WDR5)。通过染色质免疫共沉淀和RNA免疫共沉淀技术证实了lncRNA GAS8-AS1能够募集组蛋白修饰复合体MLL1/WDR5至GAS8基因启动子区，以维持染色质结构的开放性，促进RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)的结合激活GAS8基因的表达。　　本研究首次通过全外显子组测序绘制了中国人群甲状腺癌基因突变图谱，找到多个与癌症相关的基因突变位点及信号通路。本文创新点在于发现了一个长链非编码RNA GAS8-AS1在乳头状甲状腺癌和肝细胞癌中都起到重要的抑癌作用，其机制是通过表观遗传学修饰调(H3K4me3)控邻近宿主基因GAS8的表达，进而影响癌症的发生发展。证明了长链非编码RNA在癌症中的重要作用，丰富了长链非编码RNA在表观遗传学基因表达调控的机制，为临床诊断和治疗提供重要的理论基础。