背景及目的弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常见的类型,它异质性强,侵袭度高,若无合适的治疗方案,患者生存预期不足1年。传统的弥漫大B细胞淋巴瘤标准一线治疗方案为CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)。在利妥昔单抗问世后,在CHOP方案基础上加入利妥昔单抗的R-CHOP方案使弥漫大B淋巴瘤的一线治疗缓解率大幅上升至70%以上。尽管治愈率很高,仍有大约30-40%的患者在一线缓解后复发或最终发展为难治性疾病。对一线治疗后复发的患者而言,常给予大剂量的挽救化疗方案,随之进行自体干细胞移植。然而,超过60%的患者并不符合移植条件,这给弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗带来了极大的挑战。目前,对于这部分复发难治性的弥漫大B细胞淋巴瘤患者并无标准化的治疗方案。在此背景下,探索针对这部分患者的有效的新型挽救性治疗方案至关重要。阿帕替尼是中华人民共和国自主研究、具有完整知识产权的新一代多靶点口服小分子酪氨酸激酶抑制剂,主要靶向血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2),可高度选择性地与之结合,进一步抑制其下游Ras/Raf/MEK/ERK通路,从而起到抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡、减少肿瘤通过血流向远处转移的作用。2014年阿帕替尼被国家药品监督管理局(NMPA)批准用于二线治疗失败的晚期胃腺癌患者。除此之外,在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤中,阿帕替尼也取得了一定的疗效,成为抗血管生成领域新的研究热点。淋巴瘤与实体肿瘤一样,其生长、进展、转移与新生血管生成密切相关。有体外及动物体内研究表明,阿帕替尼可显著抑制非霍奇金淋巴瘤细胞的增殖、抑制肿瘤生长并延长异种移植模型的生存时间。本中心此前进行的一项关于阿帕替尼在复发难治性非霍奇金淋巴瘤中的探索性研究表明阿帕替尼对复发难治性非霍奇金淋巴瘤具有一定的疗效,但该研究纳入的患者例数较少,且并未专一探讨阿帕替尼在具体病理类型的非霍奇金淋巴瘤中的疗效和安全性。本研究首次探索了阿帕替尼单药及与二、三线化疗方案联合时在复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床疗效,并分析了其安全性及影响患者预后的危险因素,探讨了阿帕替尼应用于复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤挽救治疗的可能性,也为进一步临床的应用提供了参考依据。材料和方法回顾性收集2017年1月至2019年12月间收治于郑州大学第一附属医院肿瘤科接受口服阿帕替尼治疗的复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者共43例,根据是否联合化疗将患者分为两组,其中阿帕替尼单药组21例,以阿帕替尼500mg/天作为初始剂量,每3周为一个治疗周期,持续服用该药直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,每周期因不良反应造成的治疗间隔不超过7天;阿帕替尼+化疗组22例,应用阿帕替尼的剂量和周期同阿帕替尼组,同时接受DHAP、ICE或GDP方案应用(①DHAP方案:顺铂20mg/m2静脉输注d1-4,阿糖胞苷2g/m2静脉输注q12h d2,地塞米松20mg静脉输注d1-5;②ICE方案:异环磷酰胺2g静脉输注d1-3,卡铂400-500mg静脉输注d1,地塞米松20mg静脉输注d1-5;③GDP方案:吉西他滨1g/m2静脉输注d1、d8,顺铂75mg/m2分3-4天静脉输注,地塞米松20mg静脉输注d1-5)。患者服药前6个月内每2个月评估一次疗效,6个月以后每3个月评估一次疗效,并详细记录服药期间的不良反应及其出现时间、持续时间、程度分级、干预措施、恢复情况等。服药期间在出现3级或以上的血液学不良反应或2级或以上的非血液学不良反应时允许1周以内的治疗间隔或必要时下调阿帕替尼的剂量(剂量下降阶梯为500mg/天、500mg与250mg间隔服用、250mg/天)。以客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)作为近期疗效的评价指标,远期疗效的评价指标则为患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。统计分析采用SPSS软件和GraphPad Prism软件,检验水准α=0.05。生存分析采用Kaplan-Meier法,影响生存的相关因素分析采用Cox回归模型。结果1.至随访截止时间,阿帕替尼组有7名患者获得病情缓解,包括1名CR和6名PR,分别占总人数的4.8%和28.5%。阿帕替尼+化疗组则有14名患者获得病情缓解,CR占18.2%,PR占45.5%。阿帕替尼组和阿帕替尼+化疗组的ORR分别为33.3%、63.6%,差异有统计学意义(P=0.047),而DCR分别为57.1%、73.7%,差异无统计学意义(P=0.159)。阿帕替尼组和阿帕替尼+化疗组的中位PFS 分别为 7.2 个月(95%CI4.9-9.5)、10.0 个月(95%CI 6.2-13.8),PFS 差异无统计学意义(P=0.135)。阿帕替尼组的OS为8.2个月(95%CI 4.7-11.7),而阿帕替尼+化疗组的中位OS尚未达到,OS差异无统计学意义(P=0.259)。中位随访时间为12.8个月(95%CI 8.4-17.2),43名患者的中位服药时间为8.1个月(95%CI 4.2-12.0)。2.阿帕替尼治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的不良反应主要为1-2级,3级以上不良反应较少,无致命的严重不良反应,亦无不良反应相关的患者死亡。阿帕替尼组中记录到的最常见的不良反应为高血压(56.4%)、蛋白尿(38.1%)、手足综合征(33.4%)、白细胞减少(33.4%)、乏力(33.4%)。阿帕替尼+化疗组亦常出现高血压(56.4%)、乏力(40.8%)、蛋白尿(44.6%)和手足综合征(31.8%)等不良反应,除此之外,伴随常见的化疗相关不良反应如白细胞减少、恶心的患者比例明显较高,分别占63.6%、72.5%。最常出现的3-4级非血液学不良反应为高血压,在阿帕替尼+化疗组占9.1%,在阿帕替尼组则占13.5%。同一名患者中常可观察到二种或以上的不良反应。3.部分患者在服用阿帕替尼治疗期间因不良反应等原因出现了治疗间隔和用药剂量的调整。第一次治疗间隔或剂量调整多记录于开始服药的第一个周期内,距开始服药时间的天数的中位数为18天(四分位间距,13-22)。所有患者中,有11名(25.6%)患者始终以原剂量服药,而14名(32.6%)患者因不良反应将药量由500mg/天调整至500mg/天与250mg/天间隔服用,另有18名(41.8%)患者经历了两次剂量调整,将阿帕替尼剂量调整至250mg/天。31例患者在治疗期间经历了短暂的治疗间隔,占患者总人数的72.1%。4.本研究中,ECOG评分、Ann Arbor临床分期、是否联用化疗与患者的PFS和OS均呈显著相关,其中ECOG评分0-1分、Ann Arbor临床分期Ⅰ-Ⅱ期,以及选择阿帕替尼与化疗方案联用的患者PFS和OS均延长。除以上因素外,是否出现手足综合征和乏力的不良反应亦与PFS相关,出现手足综合征和乏力的患者PFS长于未出现者。结论1.阿帕替尼联合化疗对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的临床近期疗效优于阿帕替尼单药,且不良反应可耐受。2.出现阿帕替尼相关手足综合征和乏力的患者倾向于获得更长的PFS。