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目的:宫颈癌是全球女性第四大恶性癌症,发病率有逐年增加的趋势。低度宫颈上皮内瘤变（CIN I）作为宫颈病变自然进程中的早期阶段,发展较为缓慢,有一定的可逆性,因此,寻找CIN I进展的关键影响因子对宫颈癌预防关口的前移具有重要意义。高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染是宫颈癌发生的必要病因,但并非唯一因素。近年来随着工业化生产的快速发展,多环芳烃（PAHs）作为具有致癌性的主要环境污染物,对癌症的影响越来越受到全世界学者的广泛关注,但关于PAHs暴露对宫颈病变发生与进展的影响研究尚无报道。本课题组前期基于横断面研究发现,PAHs暴露可增加宫颈癌及癌前病变的罹患风险,且与HR-HPV感染具有协同效应,由此我们提出PAHs暴露可能会影响早期宫颈病变的进展的假设,采用前瞻性队列研究方法,评估PAHs暴露在CIN I转归中的作用,同时,结合交互作用分析和Cox回归分析,进一步评价多环芳烃暴露联合HPV感染对CIN I转归的影响,以期为预防和控制CIN的恶性转化策略的制定提供科学依据。方法:本次研究对象来源于课题组于2014年6月至12月在山西省阳曲县和介休市建立的自然人群队列。在经阴道镜检查、最终经病理学确诊的正常宫颈（NC）妇女、低度宫颈上皮内瘤变（CINⅠ）患者、高度宫颈上皮内瘤变（CINⅡ/Ⅲ）患者以及宫颈癌（CC）患者中,最终将564例CIN I患者纳入本次研究。基线资料采用结构式问卷收集研究对象的人口学特征及相关因素,采用导流杂交法检测HPV的感染状态与分型,采用高效液相色谱法检测尿液中1-羟基芘（1-OHP）水平反映PAHs的暴露情况。在收集基线资料的基础上,对研究对象进行了为期两年的随访,随访时点设定为第6月、12月和24月,观察终点为CIN I进展为CINⅡ/Ⅲ或宫颈癌。以基线PAHs的暴露水平对研究对象分组,应用SPSS20.0软件进行相关资料的统计描述与分析。计数资料的比较采用χ2检验、趋势χ2检验;应用非条件Logistic回归模型计算RR及其95%CI、AR、AR%,评估PAHs暴露对CIN I转归的影响;应用相加交互作用模型及交互作用指标相对超额危险度（RERI）、归因危险比（API）和交互作用指数（S）进行两因素间的交互作用分析;应用Cox比例风险回归模型评价PAHs暴露致CIN I持续/进展的关联强度HR及其95%CI,同时建立回归预测模型。统计学检验显著性水平α=0.05。结果:1.低度宫颈上皮内瘤变的转归情况:本次研究的564例CIN I患者在随访过程中有逆转、持续和进展三种不同的转归情况发生,在第6月、12月、24月CIN I逆转率分别为84.6%、83.5%和79.5%,持续率分别为13.6%、13.2%和15.2%,进展率分别为1.8%、3.3%和5.3%,随着随访时间的延长,病变的持续率和进展率均逐渐升高。2.多环芳烃暴露对低度宫颈上皮内瘤变转归的影响:本次研究采用前瞻性队列研究的方法,通过检测尿中1-OHP的浓度,评价PAHs暴露在CIN I转归中的作用。结果显示,各随访时点PAHs高暴露组CIN I持续/进展率均高于低暴露组,高暴露致CIN I持续/进展的风险均有统计学意义（第6月:aRR=1.95,95%CI:1.173.28;第12月:aRR=3.96,95%CI:2.147.31;第24月:aRR=4.55,95%CI:2.438.53）,且随着随访时间的延长,CIN I持续/进展的发生风险逐渐升高。在不同随访时点,与Q1（≤0.05μmol/mol Cr）相比,暴露于Q4（≥0.15μmol/mol Cr）水平CIN I持续/进展率更高。随着1-OHP浓度的升高,CIN I持续/进展发生的风险均有逐渐升高的趋势。3.多环芳烃暴露联合HPV感染致CIN I持续/进展的风险:在各随访时点CIN I持续/进展组HPV和HR-HPV的感染率均明显高于逆转组（P<0.001）。在调整CIN I转归的影响因素前后,HPV和HR-HPV感染致CIN I持续/进展的风险均有统计学意义。随访第12月和24月时,HPV感染和HR-HPV感染与PAHs暴露均在在CIN I持续/进展中呈正相加交互作用,而在第6月未发现类似的交互效应。4.影响CIN I持续/进展的多因素Cox回归分析:将影响CIN I持续/进展的多方面因素引入Cox回归模型进行分析,揭示不同随访时点影响CIN I病变转归的主要因素及其对CIN I转归的风险预测。结果显示,第6月HR-HPV感染为CIN I持续/进展组的最主要因素（h（t）=h0（t）exp（0.901×HR-HPV））,而在第12月（h（t）=h0（t）exp（0.812×PAHs+1.398×HR-HPV））和24月（h（t）=h0（t）exp（0.834×PAHs+0.952×HR-HPV））,PAHs暴露和HR-HPV感染对CIN I持续/进展的影响更为明显。结论:1.本研究揭示了CIN I在不接受临床治疗情况下的自然转化特点,尽管564例CIN I患者在2年随访中有79.5%的CIN I患者可发生病变逆转,但仍有20.5%的患者发生病变持续甚至进展,而且,随着病变时间的延长持续/进展率呈增高趋势。因此,积极寻找导致CIN I持续/进展的影响因素,对CIN I患者进行早期干预,对有效阻止宫颈癌变的进程和恶性转化具有重要意义。2.PAHs高暴露情况下CIN I的持续/进展率明显高于低暴露情况下的率,1-OHP水平的增高可以促进CIN I病变的持续,甚至向高级别病变的发展,且随着随访时间的延长,CIN I持续/进展的发生风险逐渐升高。提示,PAHs暴露可以被认为是发现宫颈癌前病变的一个前期预警指标,对CIN I患者进行早期监测,降低该人群多环芳烃的暴露水平对阻断CIN I的进展具有重要作用。3.HPV感染和HR-HPV感染与PAHs暴露在CIN I持续/进展中呈正相加交互作用。提示PAHs高暴露在CIN I持续或恶性转化中可能是独立于HPV感染的重要促进因素,在HPV或HR-HPV感染状态下,PAHs高暴露对CIN I女性病变持续或恶性转化的促进作用更为明显,且患者在病变早期未发现PAHs暴露与HPV或HR-HPV感染的联合效应,当病变进展到12个月时,这种联合效应逐渐表现出来。因此,在大力开展HPV感染监测的同时,加强对HPV感染女性的PAHs检测,对于早期发现宫颈病变的进展,阻碍宫颈病变的恶性进程,降低宫颈癌的发病率和死亡率具有重要意义。4.PAHs暴露和HR-HPV感染对于CIN I持续/进展具有重要预警作用,当CIN I患者处于病变早期,HR-HPV感染对于其病变的持续或恶性转化作用重大,当病变进展到12个月时,HR-HPV持续感染及环境中PAHs的累积暴露,对CIN I的恶性转化作用更为明显。再次证实了高危型HPV感染在宫颈癌变中的重要作用,而随着宫颈病变的进展,环境中多环芳烃这一在人群中普遍暴露的致癌因素,在宫颈病变的恶性转化中具有不可忽视的作用。