【摘 要】
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目的:寻找治疗卵巢子宫内膜异位症（OE）的靶点和药物。设计:基于数据驱动假设和实验验证的基础研究。单位:妇产科、生殖医学中心患者/动物:大学附属教学医院共14例OE患者和7例健康供者。雌性C57/BL6小鼠15只,购自Charles River实验室动物科技有限公司（中国北京）。干预:OE病变取自患者,正常子宫内膜取自健康供者。对ITPR1基因敲除的人异位子宫内膜间质细胞（HESCs）进行RNA测
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目的:寻找治疗卵巢子宫内膜异位症（OE）的靶点和药物。设计:基于数据驱动假设和实验验证的基础研究。单位:妇产科、生殖医学中心患者/动物:大学附属教学医院共14例OE患者和7例健康供者。雌性C57/BL6小鼠15只,购自Charles River实验室动物科技有限公司（中国北京）。干预:OE病变取自患者,正常子宫内膜取自健康供者。对ITPR1基因敲除的人异位子宫内膜间质细胞（HESCs）进行RNA测序、CCK-8检测、EDU染色和流式细胞仪分析。在HESCs和OE小鼠模型中给予拓扑替康。主要观察指标:ITPR1基因敲除的人子宫内膜间质细胞和拓扑替康治疗的人子宫内膜间质细胞在OE小鼠模型中的细胞增殖和凋亡,自体移植瘤体积,以及ITPR1在OE小鼠子宫内膜中的表达。结果:根据OE患者的基因表达谱,确定了两个与OE相关的重要基因模块,它们涉及PI3K/Akt和衰老相关途径。在验证数据集中也发现并确认了15个HUB基因,其中最显著的基因ITPR1在OE病变（n=14）中显著高于正常子宫内膜（n=7）。RNA测序表明ITPR1与细胞增殖和凋亡密切相关,CCK-8实验、EDU染色和流式细胞仪分析进一步证实了ITPR1与细胞增殖和凋亡密切相关。ITPR1基因下调可抑制异位人子宫内膜间质细胞（HESCs）增殖并诱导其凋亡。此外,通过累积计分算法筛选出针对这些模块的候选药物,其中拓扑替康和伊立替康被确定为最有希望的药物。拓扑替康和伊立替康均能抑制HESCs的增殖并诱导其凋亡,同时拓扑替康还能抑制ITPR1的表达。拓扑替康对OE小鼠模型的治疗作用也得到证实。结论:本研究确定了OE的治疗靶点和有前景的药物,为拓扑替康及其衍生物在OE治疗中的应用提供了新的思路。
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