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研究背景及目的小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)是最易发生脑转移的肺癌类型,其出现脑转移后的中位生存时间不超过6个月。评估SCLC患者脑转移风险,提前采取措施预防脑转移有助于改善SCLC患者预后。伊立替康是喜树碱类似物,能抑制拓扑异构酶I,从而干扰肿瘤细胞DNA的合成和影响肿瘤细胞有丝分裂。伊立替康的平均脑脊液浓度是血浆的13.4%(4.8%-22%),而依托泊苷脑脊液和血浆浓度的中位比值为0.3%(0.09%-3.12%),伊立替康更容易透过血脑屏障。同时有研究发现对比依托泊苷,使用伊立替康可以使中枢神经系统肿瘤的客观缓解率明显提升(65%vs.37%)。因此我们推测,伊立替康较依托泊苷可能对SCLC脑转移的防治具有积极作用。本研究拟通过回顾性分析伊立替康对比依托泊苷一线化疗对SCLC脑转移和近期疗效的影响,为临床小细胞肺癌脑转移的防治提供参考。研究方法1、研究对象收集2011年11月至2018年7月陆军军医大学第一附属医院收治的符合纳排标准基线无脑转移的SCLC患者共225例,其中一线接受伊立替康联合铂类(Irinotecan plus platinum,IP)化疗的183例,一线接受依托泊苷联合铂类(Etoposide plus platinum,EP)化疗的42例。通过EmpowerStats软件按照2:1进行倾向性配对,IP组84例、EP组42例纳入进一步分析,两组患者的性别、年龄、吸烟史、VALG分期、远处转移、化疗周期等资料差异无统计学意义,具有可比性。2、治疗方法(1)伊立替康联合铂类组(IP组):伊立替康注射液(商品名艾力,江苏恒瑞医药股份有限公司,100mg/支)175 mg/m~2,静脉滴注,D1;(2)依托泊苷联合铂类组(EP组):依托泊苷注射液(商品名足叶乙甙,齐鲁制药有限公司,0.1g/支)100mg/m~2,静脉滴注,D1～D3。各组21～28天为1个周期。研究结果1、IP组和EP组的ORR分别为79.8%、76.2%,差异无统计学意义(P=0.645),DCR分别为89.3%、92.9%,差异无统计学意义(P=0.748)。进一步亚组分析显示,在局限期和广泛期SCLC患者两组的ORR和DCR相近,差异均无统计学意义(P>0.05)。2、随访期内,共有121例SCLC患者出现进展,两组患者首次进展部位主要是原发灶(69例)和脑转移(32例)。IP组患者的中位PFS为7.5±0.779个月(5.974-9.026),EP组患者的中位PFS为5.5±0.648个月(4.230-6.770),两者差异有统计学意义(P=0.015)。进一步亚组分析显示,两组广泛期患者的中位PFS分别为6.9个月、4.6个月,差异无统计学意义(P=0.222),而局限期患者的中位PFS分别为8.6个月、5.9个月,统计学差异显著(P=0.024),同时分析两组局限期SCLC患者一线化疗联合原发灶放疗组与单纯化疗组中位PFS分别为9.5±0.863个月、5.5±0.758个月,两者统计学差异非常显著(P=0.008)。3、随访期内,共有32例SCLC患者(32/126,25.4%)出现脑转移,其中IP组19例,EP组13例。随访期内IP组的中位CNS TTP未出现,EP组的中位CNS TTP为9.5±1.638个月(6.290-12.710),两组差异有统计学意义(P=0.035)。进一步亚组分析显示,广泛期和局限期IP组的中位CNS TTP均未出现,而EP组的广泛期和局限期中位CNS TTP分别为8.6个月和9.5个月,两组在广泛期差异无统计学意义(P=0.490),而在局限期统计学差异显著(P=0.017),同时分析两组局限期SCLC患者一线化疗联合原发灶放疗与单纯化疗两组中位CNS TTP无统计学差异(P=0.994)。对局限期SCLC患者的性别、年龄、吸烟史、TNM分期、放疗史、治疗方式等进行COX回归分析,结果显示化疗方案是脑转移发生的独立影响因素(P=0.023)。4、所有患者在半年和1年的脑转移CIR分别为10.3%、21.4%。IP组和EP组的3月脑转移CIR均为2.4%,半年的脑转移CIR分别为9.5%、11.9%,1年的脑转移CIR分别为17.9%、28.6%。进一步亚组分析显示,局限期患者从第3个月开始IP组的脑转移CIR均低于EP组,IP组和EP组的3月脑转移CIR分别为2.4%、4.6%,半年的脑转移CIR分别为7.1%、13.6%,1年的脑转移CIR分别为14.3%、31.8%。而在广泛期SCLC患者的半年、1年脑转移CIR无明显差异,两组的所有患者其他进展(包括原发灶、肝转移、骨转移等)CIR也无明显差异。5、毒副反应方面,两组主要为骨髓抑制,其中IP组共有52例(52/84,61.9%),EP组共有22例(22/42,52.4%),3度以上骨髓抑制IP组有11例,EP组6例,两者在统计学上无明显差异(P=0.306)。恶心、呕吐、腹泻、肝功能损伤等毒副反应方面两组同样无明显差异(P>0.05)。研究结论本研究结果显示:与依托泊苷联合铂类对比,伊立替康联合铂类一线化疗推迟了局限期小细胞肺癌患者的脑转移进程,伊立替康联合铂类一线化疗可能对局限期小细胞肺癌患者的脑转移防治具有积极的作用。