一 背景及目的急性髓系白血病（AML）是起源于髓系祖细胞的恶性肿瘤,40-60%患者合并细胞遗传学及分子生物学异常,发病的中位年龄超过65岁。约70%的AML患者在初始诱导化疗之后可获得完全缓解（CR）,约30%的患者在两个疗程的诱导后仍未能达到CR;此外,在CR的患者中,还有过半最终复发,预后很差。CR之后,合适的缓解后治疗（PRT）对预防白血病复发至关重要。PRT通常包括以阿糖胞苷为基础的大剂量巩固化疗,自体造血干细胞移植（auto-HSCT）以及异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。Allo-HSCT是预防疾病复发的最有效手段,对于复发/难治性AML患者来说,allo-HSCT也是唯一可能的治愈手段。HLA位点全相合的同胞兄弟姐妹供者（MSD）是allo-HSCT的第一选择,然而,70%的患者无法获得合适的MSD。越来越多的研究表明,单倍体移植（HID-HSCT）的疗效与MSD-HSCT相似。对于缺乏MSD的恶性血液病病人来说,HID-HSCT是安全有效的治疗选择。然而,对于HID-HSCT在AML的PRT中是否具有与MSD-HSCT同等的疗效,目前仍然存在争议。一些移植中心报导了两种供者类型的移植对于CR AML的疗效相似,也有一些移植中心认为,作为AML的PRT选择,MSD仍然优于HID-HSCT。对于HID-HSCT在复发/难治性AML中是否有同等的疗效,目前也存在一些争议,不同的研究中心报导的结论不一。How等的回顾性研究中,HID与无关供者移植（MUD）、MSD移植治疗复发/难治性AML的总生存率（OS）、无病生存率（RFS）、复发率以及非复发死亡率（NRM）等主要指标均无明显差异。苏州大学第一附属医院的研究也显示了类似的结果。而Battipaglia等在一项EBMT资料的较大规模回顾性研究中,比较MSD和HID-HSCT治疗复发难治性AML的结果,发现单倍体组的OS、RFS显著差于同胞全相合组,作者因此认为,对于复发难治性AML的allo-HSCT,MSD仍然是金标准。由于较多的合并症以及较高的NRM,老年AML患者通常并不选择行allo-HSCT。随着预处理方案,GVHD防治以及支持治疗等技术的进步,接受allo-HSCT的患者年龄上限由40-45岁逐渐提高到目前的75岁以上。越来越多的研究表明,allo-HSCT可以改善老年AML的预后,提高总体生存率。相对于年轻患者,老年人获得合适MSD的机会更小,因为患者的同胞兄弟姐妹往往也同是高龄,身体素质可能并不适合作为allo-HSCT供者。作为一种替代移植方案,老年人HID移植的研究目前相对有限。对于HID移植是否可以安全、有效的治疗老年AML,研究也相对有限。为了客观比较和评价HID、MSD移植在AML PRT的疗效,在复发/难治性AML患者的疗效以及在老年AML患者的疗效,我们回顾性研究2012年1月-2018年12月在南方医院血液科接受MSD或HID移植的AML患者资料,比较两种移植类型的造血重建、GVHD、复发率、NRM、RFS以及OS。目的是为AML患者的PRT选择、复发/难治性AML的供者选择以及老年AML患者的供者选择提供循证医学证据。二 方法我们回顾性分析了南方医院血液科2012年1月至2018年12月间接受MSD或HID移植的成人AML患者的资料。在第一部分中,纳入了435例CR AML患者,包括204例MSD移植以及HID例单倍体移植;在第二部分中,纳入63例复发/难治性AML患者,包括27例MSD以及36例HID移植;在第三部分中,纳入92例年龄≥50岁的AML患者,包括49例MSD以及43例HID移植。患者的疾病临床资料包括年龄、性别、移植前疾病状态、预处理方案、供者类型（HID/MSD）等。所有患者均接受清髓的预处理方案。MSD移植组使用环孢素/A（CsA）或CsA+甲氨蝶呤（MTX）预防GVHD,HID组使用CsA+MTX+抗胸腺球蛋白（ATG）+霉酚酸酯（MMF）预防GVHD。HID组的移植物为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员的骨髓干细胞联合外周血干细胞,MSD组的移植物为G-CSF动员的外周血干细胞。对比两种供者类型HSCT后造血重建、GVHD、复发、NRM、RFS以及OS等,分别分析比较HID移植和MSD移植治疗CR AML,复发/难治性AML以及年龄≥50岁的老年AML患者的疗效。所有的统计分析由SPSS 24软件完成。三 结果1.第一部分435例CR AML患者中,HID组和MSD组的Ⅱ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率是42.0±3.2%vs 22.1±2.9%（P=0.000）;Ⅲ-Ⅳ°急性GVHD 累积发生率为 11.3±2.1%vs 10.2±2.3%（P-0.773）。移植后2年内,HID组和MSD组的累积慢性GVHD发生率为44.1±3.5%vs 38.7±3.6%（P=0.167）;累积慢性广泛性GVHD发生率为14.8±2.5%vs 17.3±2.8%（P=0.671）。移植后1年内,HID组和MSD组的CMV累积感染率是66.8±3.1%vs 35.3±3.3%（P=0.000）;EBV 累积感染是 41.1±3.2%vs 14.2±2.4%（P=0.000）。总体 435 例患者中,103例移植后复发,两组的3年累积复发率分别为20.8±2.8%vs 28.3±3.4%（P=0.217）;46例患者出现非复发死亡,两组的NRM分别为13.1±2.3%vs 8.6±2.1%（P=0.147）。HID组和 MSD 组的 3 年累积 OS 为 70.2±3.0%vs 69.7±3.2%（P=0.962）;3 年累积 RFS 为 67.2±3.1%vs 66.4±3.4%（P=0.744）。亚组分析,遗传学低危组,HID组和MSD组各有26例和30例患者,两组的 3 年复发率、OS 以及 RFS 分别为 13.4±7.2%vs 17.9±7.4%（P=0.714）,72.6±8.8%vs 80.0±7.3%（P=0.571）和69.2±9.1%vs 76.7±7.7%（P=0.500）。遗传学中危组,HID组和MSD组各有76例和72例患者,两组的3年复发率、OS以及RFS分别为20.3±4.8%vs 22.3±5.1%（P=0.941）,73.5±5.1%vs 74.8±5.1%（P=0.708）和 69.6±5.3%vs 71.6±5.4%（P=0.580）。遗传学高危组,HID组和MSD组各有129例和102例患者,两组的3年复发率、OS 以及 RFS 分别为 22.5±3.9%vs 36.8±5.2%（P=0.074）,67.8±4.2%vs 63.1±4.8%（P=0.478）和 65.4±4.2%vs 59.8±5.0%（P=0.673）。2.第二部分63例复发/难治性AML患者中,HID组和MSD组的Ⅱ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率是 50.0 ± 8.2%vs 24.1±8.0%%（P=0.037）;Ⅲ-Ⅳ°急性 GVHD 累积发生率为 16.7±6.2%vs 14.8±6.8%（P=0.848）。移植后2年内,HID组和MSD组的累积慢性GVHD发生率为48.0±10.5%vs 39.0± 12.2%（P=0.611）;累积慢性广泛性GVHD 发生率为 11.1±6.3%vs 14.6±8.1%（P=0.783）。移植后1年内,HID组和MSD组的CMV累积感染率是72.2±7.5%vs 40.7±9.5%（P=0.019）;EBV 累积感染率是 52.8±8.3%vs 18.5±7.5%（P=0.000）。总体 63例患者中,37例移植后复发,两组的3年累积复发率分别为58.0±9.1%vs 72.5±9.6%（P=0.582）;11例患者出现非复发死亡,两组的NRM分别为23.8±8.2%vs 18.4±8.6%（P=0.640）。中位随访31.3个月（范围,0.4-76个月）,18例患者存活,45例死亡。HID组和MSD组的3年累积OS为33.3±7.9%vs 28.8±8.9%（P=0.863）;3年累积RFS为30.6±7.2%vs 21.6±8.1%（P=0.714）。3.第三部分92例年龄≥50岁的AML患者中,HID组和MSD组的Ⅱ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率是44.2±7.6%vs 22.4±6.0%（P=0.032）;Ⅲ-Ⅳ°急性GVHD累积发生率为 18.6±5.9%vs 12.2±4.7%（P=0.390）。移植后2年内,HID组和MSD组的累积慢性GVHD发生率为45.3±5.7%vs 32.7±6.2%（P=0.290）;累积慢性广泛性GVHD发生率为 11.3±5.4%vs 18.3±5.9%（P=0.377）。移植后 1年内,HID组和MSD组的CMV累积感染率是65.1±7.3%vs 32.7±6.7%（P=0.004）;EBV累积感染率是44.2±7.6%vs 16.3±5.3%（P=0.006）。总体92例患者中,19例移植后复发,两组的3年累积复发率分别为23.2±7.2%vs 25.0±6.5%（P=0.850）;17例患者出现非复发死亡,两组的NRM分别为23.8±6.5%vs 15.2±5.3%（P=0.262）。中位随访29.6个月（范围,0.4-74.8个月）,58例患者存活,34例死亡。HID组和MSD组的3年累积OS为60.2±7.5%vs 65.1±6.8%（P=0.540）;3年累积RFS为58.1±7.5%vs 63.3±6.9%（P=0.525）。四结论1.HID-HSCT作为AML缓解后的治疗选择,具有和MSD-HSCT相似的疗效;HID-HSCT对于CR的遗传学高危组AML患者表现出更低的复发率,提示更强的GVL效应。2.HID-HSCT治疗复发/难治性AML的复发、RFS、OS以及NRM与MSD-HSCT相似;HID-HSCT作为复发/难治性AML的挽救性治疗选择,具有和MSD-HSCT同等的疗效。3.HID-HSCT作为老年AML的治疗选择,具有和MSD-HSCT同等的疗效;对于缺乏HLA全合同胞供者的老年AML患者,HID是安全有效的替代选择。