多西他赛(docetaxel, DTX)是第二代紫杉烷类高效抗肿瘤药物,是从欧洲红豆杉中提取的前体化合物10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ经半合成得到的紫杉烷类化合物。抗肿瘤活性是紫杉醇的2-4倍,FDA已批准临床上用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌以及前列腺癌的治疗。此外,多西他赛与某些抗肿瘤药物联合使用时,还具有协同抗肿瘤作用。多西他赛为脂溶性化合物,溶解度低,目前上市的剂型只有一种注射剂,多帕菲(?)(Duopafei(?))或泰索帝(?)(Taxotere(?)),为2支西林瓶包装,其中规格为40mg/mL多西他赛,一瓶为多西他赛40mg溶液(含有1040mg/mL吐温-80)和一瓶3mL多西他赛溶剂(13%乙醇)。吐温-80在体内会引起严重的变态反应,临床上需预先服用抗组胺剂和糖皮质激素,加之吐温-80会干扰DTX与血清白蛋白以浓度依赖的形式结合,改变药物的体内行为,使其呈非线性药物动力学。因此,选择合适的载药系统提高多西他赛的溶解度,避免吐温-80和乙醇的使用,减少其全身分布,降低毒副作用成为目前研究的热点。聚合物胶束作为一种给药载体由Bader等在1984年首次提出。聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自发形成的一种核壳结构,具有纳米级粒径。聚合物胶束通过包封药物进入它们的疏水内核而增溶难溶性药物,因此进一步提高生物利用度。此外,聚合物胶束能延长药物体内循环时间,降低药物毒性,以及能通过EPR效应达到被动靶向作用。本文先采用聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯(poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide),简写为PEO-PPO-PEO)嵌段共聚物,以多西他赛为模型药物,制备了聚合物胶束。采用纳米沉淀法制备DTX胶束,以L9(34)正交实验优化处方；高效液相色谱法测定药物的含量；通过透射电镜观察DTX胶束的形态,并进行粒度分布和zeta电位的测定；采用动态膜透析法考察DTX胶束的体外释药行为。结果显示,冻干前,DTX胶束的平均包封率为89.10±1.50%,平均载药量为0.060±0.003%,外观形态呈现球形或类球形,粒径为135.1±3.42nm,zeta电位为-10.56±3.52mV。冻干后,平均包封率为83.23±2.34%,平均载药量为0.052±0.006%,平均粒径为183.69±5.23nm,zeta电位为-15.34±2.12mV。DTX胶束的释药行为符合Weibull equation,具体释药方程为：lnln(1/(1-Q/100))=0.65881nt-1.6394(r=0.9795)。经过前部分实验,发现普朗尼克F68的载药量太小,不能满足体内动力学实验及临床要求,因此在查找大量文献和做了很多实验后,最终确定选用维生素ETPGS做增溶剂,制备增溶型聚合物胶束。实验结果显示,加入维生素ETPGS后,平均包封率为93.24%,平均载药量为0.923%,胶束载药量明显提高,稳定性更好。以家兔为实验动物,测定血药浓度,进行药代动力学研究。体内动力学实验结果表明,聚合物胶束能延缓多西他赛的体内代谢,较长时间保持较高浓度,且符合二室模型综上所述,本课题成功制备了多西他赛胶束,制备工艺简单可行,形态呈球形或类球形,粒径小且分布均匀。冷冻干燥前后胶束的理化性质无明显变化,冻干可提高制剂的稳定性,利于长期储存。体内动力学表明胶束能延缓释放,毒副作用小。