表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)是一种受体酪氨酸激酶(RTK),是参与细胞生长、增殖、存活和迁移相关信号转导的关键调节因子。它的异常活化(包括点突变、特定位置氨基酸的缺失和插入)能够促进肿瘤细胞的发生和发展,是一部分非小细胞肺癌(NSCLC)产生的直接原因。在过去近二十年中,EGFR小分子抑制剂在非小细胞肺癌靶向治疗中取得了巨大了成功,己发展了包括吉非替尼、阿法替尼、奥斯替尼等十多个靶向药物。但随着EGFR抑制剂使用而产生的靶蛋白点突变是引起肿瘤耐药的主要原因,因此发展能够有效克服现有药物耐药点突变的新颖EGFR抑制剂具有十分重要的意义。本课题以EGFR为靶点,为解决现有药物的肿瘤耐药问题,在AZD9291的基础上,采用骨架跃迁和药物活性片段拼接的策略,设计、合成了以噻吩[3,2-d]嘧啶和吡咯[3,2-d]嘧啶为骨架的导向化合物库,以期获得新颖的EGFR抑制剂。构建的导向化合物库共获得89个化合物,通过构效关系研究表明:当母核4位取代基为N-甲基吲哚时,化合物对突变型的EGFR的抑制活性较好;2位的对位芳胺活性优于比间位芳胺;同时,在苯环氨基的邻位有较大取代基时化合物的活性会变好。当2位取代基部分为吡啶时,氨基对位的N-甲基哌嗪比N-叔丁氧羰基哌嗪的活性更佳。虽然目前合成的化合物没有获得高活性的分子,但是为后期设计、合成高选择性、高活性的EGFR激酶抑制剂提供了参考。