肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)是生物体内膜结合型肿瘤坏死因子-α(mTNF-α)转化为可溶性肿瘤坏死因子-α(sTNF-α)的关键加工酶。sTNF-α介导全身性的炎症反应，在多种慢性炎症疾病中均出现过度表达。TACE抑制剂可以抑制TACE的活性，因而可以有效控制TNF-α的产生。　　TACE为含锌的金属蛋白酶，其活性中心与生物体内另一含锌的蛋白酶家族—基质金属蛋白酶MMP非常相似。它们的活性中心都含有一段共同的氨基酸保守序列。这使得TACE抑制剂的研究遇到一定的挑战，即如何使抑制剂能特异性抑制TACE的活性而又尽量不抑制具有相似活性中心的MMP的活性。　　目的:寻找新的TACE特异性抑制剂　　内容:TACE与部分MMP催化结构域的三维结构的比较分析;TACE与抑制剂的分子对接研究;TACE拟肽类抑制剂的分子设计与合成;TACE拟肽类抑制剂的生物学活性评价;TACE拟肽类抑制剂与TACE的分子对接;新的TACE抑制剂的筛选。　　方法:(1)从PDB数据库中获得TACE及部分MMP催化结构域的三维结构，应用InsightⅡ分子模拟软件对TACE及部分MMP活性中心的空间构象、溶剂可及表面的疏水性和静电势进行比较。(2)在分子对接过程中，参照PDB数据库中1BKC的晶体结构，对与锌离子成键的原子进行位置约束，尝试用铜离子替代酶活性中心的锌离子，采用模拟退火分子对接的方法进行TACE与抑制剂的分子对接。(3)以MMP拟肽类抑制剂的结构为基础，保留其与锌离子结合的羟肟基团和分子骨架，对侧链取代基进行分子改造，设计TACE拟肽类抑制剂并进行化学合成。(4)采用细胞毒实验观察TACE拟肽类抑制剂对HL-60细胞分泌TNF-α的影响。(5)建立动物内毒素休克模型，采用流式细胞术和免疫组化方法观察TACE拟肽类抑制剂对小鼠腹腔巨噬细胞膜表面TNF-α的影响。(6)对TACE拟肽类抑制剂与TACE进行分子对接。比较分子对接的结果与细胞实验的结果，以验证分子对接方法的正确性。(7)应用Catalyst软件，选择文献报道的一组对TACE具有较高抑制活性并具有很高特异性的化合物作为训练集(Training set)，建立TACE特异性抑制剂的药效团模型。(8)根据结构相似性，从药物数据报道三维结构数据库(MDDR-3D)中搜索新的TACE抑制剂的先导化合物，并用建立的药效团模型对搜索出的化合物进行抑制活性预测。　　结果:(1)TACE与MMP活性中心的三维结构的分析比较表明，虽然它们的构象非常相似，但溶剂可及表面静电势存在差异。(2)建立了TACE与抑制剂的柔性分子对接方法。TACE拟肽类抑制剂与TACE的分子对接结果与细胞学实验的结果能较好地吻合，表明在TACE与抑制剂的对接过程中，用铜离子替代锌离子地尝试是可行的，分子柔性对接方法能较准确地预测抑制剂的活性。(3)得到4种未见报道的新的TACE拟肽类抑制剂。细胞实验结果显示，其中2种抑制剂对TACE具有较好的抑制作用。(4)动物整体实验显示，TACE拟肽类抑制剂能有效缓解动物的炎性反应，抑制巨噬细胞膜表面的TNF-α转化成可溶性的TNF-α。(5)建立了TACE选择性抑制剂的药效团模型。(6)从药物数据报道三维结构数据库(MDDR-3D)中初步筛选出4种对TACE具有潜在抑制活性且可能具有较高特异性的化合物。从数据库中筛选TACE抑制剂的先导化合物可以大大加快TACE特异性抑制剂的研究进程。　　结论:(1)以MMP抑制剂的结构为基础，通过改变抑制剂的静电性质，可获得特异性较高的TACE抑制剂。(2)本文建立的柔性分子对接方法，可以应用于新的TACE抑制剂与TACE分子间相互作用的研究。(3)本文报道的TACE拟肽类抑制剂对TACE的酶活性具有较好的抑制作用。(4)从药物数据报道三维结构数据库(MDDR-3D)中初步筛选出的4种新的TACE抑制剂的先导化合物。