目的：姜黄素具有多种药理活性，然而理化性质不稳定和药代动力学缺陷阻碍了它的临床研究进展。以提高稳定性为目标的构效研究，发现了系列先导姜黄素类似物。单羰基姜黄素类似物理化性质稳定，药效确切，但药代动力学仍未表征，因此成药性仍不明确。本项目拟利用羰基姜黄素类似物MAC18为先导化合物，分别研究其生物利用度和对主要CYP450酶系的影响与分子机理。
　　方法：利用UHPLC-MS/MS方法建立检测大鼠血浆中MAC18浓度的方法并系统评价了方法的回收率、准确度、精密度、基质效应和稳定性。通过灌胃和舌下静脉注射的方式分别给予大鼠20mg/kg和5mg/kg的MAC18，随后分别于0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、9、12、24小时收取200μL的尾静脉血，利用建立的UHPLC-MS/MS法检测血药浓度，采用DAS软件（3.0版）拟合药时曲线，获取AUC、t1/2等药物代谢动力学参数，计算得到生物利用度（F）。利用CYP450酶系的底物探针安非他酮、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪达唑仑等与大鼠肝脏微粒体和MAC18共孵育，分别检测底物探针的羟化产物，研究MAC18对CYP450主要酶系活性的影响。利用AutoDock4.2版软件分别对MAC18和CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1进行分子对接，研究MAC18与CYP450酶的结合机理。
　　结果：血浆中MAC18在0.2~200ng/mL浓度范围内呈现较好的线性关系（R2=0.99），定量下限为0.2ng/mL。MAC18的准确度为92.66%~114.87%；日内、日间精密度的RSD介于4.56~10.93％之间；提取回收率为82.65~88.14%；基质效应为87.96~99.25%。药代动力学研究结果提示，MAC18的口服生物利用度为10.56%。分子对接结果显示，MAC18与CYP3A4、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和CYP2E1的结合能分别为：-8.64、-8.67、-8.16、-7.92和-2.53kcal/mol，其中与CYP2B6和CYP3A4的结合能明显小于它们与经典底物的结合能，提示具有较稳定的结合结构；而MAC18与CYP2E1的结合能远大于CYP2E1和氯唑沙宗的结合能，提示MAC18与CYP2E1结合不稳定。利用底物探针研究MAC18对CYP450主要酶系的活性抑制作用，结果提示MAC18可广泛抑制大鼠CYP3A2、CYP2B1、CYP2C11和CYP2D1的酶活性；IC50迁移实验提示MAC18对CYP3A2、CYP2B1具有时间依赖性抑制作用。
　　结论：本研究建立了稳定可靠的UHPLC-MS/MS检测MAC18血浆浓度的方法；MAC18的口服生物利用度为10.56%；体内外可被CYP450主要酶系代谢消除，同时广泛性抑制大鼠CYP3A2、CYP2B1、CYP2C11和CYP2D1的活性，对CYP3A2和CYP2B1具有时间依赖性抑制作用。