原发性肝癌(Primary Liver Cancer, PLC)是全世界第五位常见的恶性肿瘤,也是导致人类死亡的第三大肿瘤类型,而全世界约55%的PLC病例在我国。根据2003我国35个肿瘤登记处的统计结果,PLC发病率最高的县市为：江苏启东、广西扶绥和江苏海门。此次研究的现场即位于上述我国PLC高发区-江苏海门市。近年来,不同国家及地区的PLC发病与死亡呈现不同的趋势,与各人群危险因素的分布及防控措施的实施有关。海门市自20世纪80年代开展PLC综合防治措施以来,当地人群PLC死亡率自1990年后出现下降趋势,但是,近年来成人PLC死亡趋势未有系统研究。肿瘤及死因传报资料显示当地人群PLC风险仍然居高不下,提示需要对当地男性及女性居民PLC危险因素进行深入分析。男性的PLC风险远高于女性,其性别差异的原因至今未能有系统解释,而HBV感染是PLC高发区最为重要的危险因素,本研究在海门市居民危险因素分析基础上,采用相加模型,评估二者之间的交互作用。我国是肝炎大国,对乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)带来的其它健康结局的影响,本研究也展开系统分析。此外,除了母婴传播获得HBV感染外,成人急性肝炎是否也影响PLC及其他死因的死亡危险及死亡年龄,这种影响是否与急性肝炎的发病年龄有关,也成为此次研究的内容之一。本研究采用前瞻性队列研究方法,其主要研究内容及研究结果如下：1.海门市队列概况研究人群来自我国原发性肝癌高发地区——江苏省海门市,近9万人的人群队列始建于1992年,死因资料收集至2008年底。本研究纳入89789例研究对象进行分析,进入队列时年龄介于25-69岁,其中男性60076例,女性29713例。队列成员乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率约15.8%。截止至2008年12月31日,队列成员平均随访14.5±3.9年,期间共有6046名研究对象失访,年均失访率约4.6‰。8920例研究对象死亡,其中2035例死于PLC,包括男性1721例,女性314例。队列成员PLC总死亡率为156.59/10万人年,男、女性分别为198.44/10万人年及72.62/10万人年,高于其他地区水平。男女死亡率比约为2.73：1。随着年龄的增长,男女性PLC死亡率均升高,但性别比下降,提示性别差异在高年龄组逐渐减弱。原发性肝癌及慢性肝病(Chronic Liver Disease, CLD)是海门市HBsAg携带者的主要死因,占男性及女性HBsAg携带者所有死亡的71.2%及61.2%,而这一比例在男女性HBsAg阴性组仅为12.4%及7.9%。2.海门市男性队列成员PLC死亡率时间趋势分析将1994年1月1日仍然存活的海门市男性队列成员,划分为不同的出生队列,并将1994-2008年的随访划分为5个随访区间,分析不同出生队列男性随访期间PLC死亡率的变化趋势。计算PLC标化死亡率,并进行线性回归分析。男性队列成员的PLC标化死亡率由1994-1996年间的222.78／10万人年下降至2006-2008年间的166.50／10万人年,变化百分比(Percent Change, PC%)为-20.8%,年度变化百分比(Annual Percent Change, APC%)为-2.5%,具有统计学意义(P<0.01)。此外,不同年份出生的研究对象表现出不同的时间趋势：1960年之前的出生队列,均呈现PLC死亡率的下降趋势。而1960年之后出生的研究对象,PLC死亡率在随访期间不断上升。究其原因,1960年之后的研究对象,其HBsAg携带率高于之前的研究对象,且PLC死亡病例中HBsAg阳性者的比例较其他出生队列高,因此,HBV高感染率可能是该人群PLC死亡危险升高的原因。然而,尽管1960年之后出生的研究对象PLC死亡率上升,但仍低于之前出生的研究对象在相同年龄时的水平。因此,总体说来,海门市男往成人的PLC死亡率在随访期间降低。但是,1960年之后出生的研究对象,其HBsAg高携带率的原因及PLC死亡率的上升趋势值得关注。3.海门市队列成员PLC危险因素分析采用Cox比例风险模型,分别分析男女性PLC相关危险因素,计算其危险度比(Hazard Ratio, HR)及其95%可信区间(95% Confidence Interval,95%CI)。海门市成年男性可能的PLC危险因素包括：HBV感染(HR=15.97,95%CI：14.29,17.85)、职业为农民(HR=1.32,95%CI：1.17,1.49)、吸烟(吸烟量为1-10、11-20、20及以上(包术年)者较不吸烟者HR分别为1.18、1.20、1.31,且呈剂量反应关系(P-trend<0.001)),既往急性肝炎史(相比于无肝炎史者,甲型肝炎、乙型肝炎、肝炎类型(未知)的HR分别为1.36、2.07、1.97)、PLC家族史(HR=1.97,95%CI：1.68,2.32)。轻度饮酒对PLC可能具有保护作用(HR=0.85,95%CI：0.75,0.95),规律饮茶、饮水类型及主食类型未发现与男性PLC死亡危险有关。海门市成年女性可能的PLC危险因素包括：HBV感染(HR=21.63,95%CI：16.16,28.96)、既往急性肝炎史(相比于无肝炎史者,甲型肝炎、乙型肝炎、肝炎类型(未知)的HR分别为1.60、2.96、2.12)。其他因素,包括职业、PLC家族史、吸烟、饮酒、饮水类型、主食类型,均未发现与PLC死亡之间存在统计学关联。此外,虽然规律饮茶与PLC死亡之间的关联无统计学差异(HR=0.60,95%CI：0.35,1.03),但是,相比于饮茶者,非饮茶者的PLC死亡率高出61.1%,提示饮茶可能对降低女性PLC死亡率起到一定保护作用。4.性别与HBV感染对原发性肝癌死亡率的交互作用分析此次研究采用Cox回归模型,以女性HBsAg阴性组的PLC死亡率水平作为基础风险,通过计算相加模型的三个统计量：交互作用相对超额危险度(Relative Excess Risk of Interaction, RERI)、交互作用归因比例(Attributable Proportion of Interaction, API)、S指数(Synergy Index, SI)及其95%可信区间,评估性别与HBV感染对PLC的相加交互作用。对相关因素(包括年龄、职业、既往肝炎史、PLC家族史、吸烟、饮酒)进行校正后,相加模型的三个交互作用统计量均具有统计学意义(RERI:31.38(95%CI：21.82,40.94)；API：0.57(95%CI：0.53,0.61)；SI：2.37(95%CI：2.05,2.74))。由此表明,男性与HBV感染对原发性肝癌死亡率存在协同作用,即：与女性相比,男性对HBV感染引起的PLC死亡作用更为敏感。男女之间PLC死亡率的巨大差异,在某种程度上可以用这种对HBV感染的敏感性不同来解释,至少对PLC高发区的人群如此。此外,分别对三个不同年龄段的研究对象进行分析,结果表明,这一交互作用在各年龄组均存在,且RERI等统计量随着年龄增长而下降,意味着性别-HBV感染之间的交互作用,对低年龄组的影响更为明显,在高年龄组有所减弱。5.HBV感染对PLC及CLD死亡率及死亡年龄的影响海门市队列成员所有慢性肝性相关死亡率为211.22／10万人年,其中74.1%死于PLC。肝硬化及慢性病毒性肝炎是CLD的主要死亡类型,男性、HBsAg阳性均使得PLC及CLD死亡率升高。HBsAg阳性者在各慢性肝性相关死亡病例中占75%-80%。HBV感染除了使得各死因死亡率水平升高外,还使得男性PLC及CLD死亡年龄较非感染者提前约5-6岁。而对女性而言,HBV感染仅使得PLC死亡年龄提前5岁左右,但对女性CLD死亡年龄无影响。与其他研究不同,本研究并未发现相同HBsAg携带状况下,性别对同一死因的死亡年龄产生影响(P>0.05)。因此,男女性整体死亡年龄的差异,可能由不同研究样本中男女性HBsAg阳性率的差异所造成,而与性别本身无关。此外,男性HBsAg阳性组及阴性组均表现出以下死亡年龄趋势：慢性病毒性肝炎<PLC<肝硬化。结合三种死亡结局的临床及流行病学特征,本研究结果提示,HBV慢性感染相关的三组死亡病例之间,患者的HBV基因或其他致纤维化及致癌因素的分布可能存在差异。6.既往急性肝炎史对PLC及CLD的影响18.4%的海门队列成员具有既往急性肝炎史,其PLC、CLD死亡率均高于无肝炎史者。具有既往急性乙型肝炎史的研究对象,其其他恶性肿瘤的死亡率也高于无肝炎史者。即使对HBsAg阴性的研究对象,既往肝炎史仍使得男女性各死因死亡率升高。相同死因的研究对象,其不同类型急性肝炎的发病年龄之间无统计学差异,但是,自急性肝炎发病到研究对象死亡的时间间隔,在各死因中,均以具急性乙型肝炎史的研究对象最短。(如：男性PLC死亡病例,急性肝炎发病到死亡的中位时间间隔分别为甲型肝炎史17.5年、乙型肝炎史12.1年,未报告准确类型肝炎15.5年)。肝炎发病到PLC死亡之间的时间间隔,随急性肝炎发病年龄的升高而下降。将两个时间变量进行对数转换后,二者之间存在线形相关(P<0.0001)。但相比之下,急性肝炎发病后的时间间隔更为重要,尤其对急性乙型肝炎,无论其发病年龄早晚,在发病10-15年后,均应加强其原发性肝癌的监测及随访。