【摘 要】
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第一部分阴道念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性测定及分析目的:本研究通过测定中国不同地区阴道念珠菌病临床分离株对雷夫康唑、氟康唑的药物敏感性,讨论我国阴道念珠菌对雷夫康唑的耐药情况。方法:按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释法测定525株阴道念珠菌（白念珠菌503株,光滑念珠菌14株,热带念珠菌5株,近平滑念珠菌3株）对雷夫康唑、氟康唑的药物敏感性。结果:525株阴道念珠菌中仅1株白
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第一部分阴道念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性测定及分析目的:本研究通过测定中国不同地区阴道念珠菌病临床分离株对雷夫康唑、氟康唑的药物敏感性,讨论我国阴道念珠菌对雷夫康唑的耐药情况。方法:按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释法测定525株阴道念珠菌（白念珠菌503株,光滑念珠菌14株,热带念珠菌5株,近平滑念珠菌3株）对雷夫康唑、氟康唑的药物敏感性。结果:525株阴道念珠菌中仅1株白念珠菌对雷夫康唑耐药,中国大陆9省收集的阴道来源念珠菌对雷夫康唑的耐药比例为0.19%（1/525）,对氟康唑的耐药比例为5.52%（29/525）。结论:在体外药敏实验中,中国不同地区阴道来源念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性较高,提示可以考虑雷夫康唑在阴道念珠菌病方面的应用价值。第二部分耳念珠菌对雷夫康唑的药物敏感性评估及耐药机制初探目的:研究耳念珠菌对雷夫康唑及其他抗真菌药物的药物敏感性,比较了雷夫康唑、氟康唑的体内抗真菌作用,并进一步探讨了耳念珠菌受到雷夫康唑、氟康唑胁迫后,毒力和耐药相关基因表达的变化。方法:1.按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释法测定雷夫康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、米卡芬净、阿尼芬净、特比萘芬、两性霉素B对15株耳念珠菌的体外抗真菌作用。2.使用大蜡螟作为耳念珠菌的感染模型,通过测定大蜡螟的生存率、真菌菌载量,观察大蜡螟的组织切片,综合评价不同浓度的氟康唑、雷夫康唑的体内抗耳念珠菌作用。3.通过荧光定量PCR法测定了不同浓度雷夫康唑、氟康唑对耳念珠菌黏附作用相关基因（ALS5、HYR3）,水解酶相关基因（SAP5、PLB1）,真菌胞壁、胞膜以及胞外基质相关基因（ERG2、KRE6、EXG、ENG1）表达情况的影响;通过比较基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）的质谱图像,观察雷夫康唑、氟康唑对耳念珠菌蛋白表达情况的影响。结果:1.雷夫康唑及其他抗真菌药物对耳念珠菌的体外抗真菌作用:耳念珠菌对氟康唑、特比萘芬、两性霉素B的药物敏感性明显低于新型唑类药物和棘白菌素类抗真菌药物。雷夫康唑对耳念珠菌的抗菌活性优于伊曲康唑、伏立康唑,与艾沙康唑、泊沙康唑以及棘白菌素相当。2.不同浓度氟康唑、雷夫康唑对耳念珠菌的体内抗真菌作用:耳念珠菌CBS10913、CBS12766大蜡螟感染模型的生存曲线、菌载量提示抗真菌药物可以明显提高耳念珠菌感染的大蜡螟的生存率,降低其菌载量。组织切片中,高浓度雷夫康唑组的大蜡螟真菌团块最少。3.雷夫康唑对耳念珠菌毒力及耐药相关基因表达的影响:（1）MALDI-TOF MS:雷夫康唑、氟康唑处理后耳念珠菌的质谱图显示不同道尔顿的蛋白组分的表达量出现变化。（2）定量RT-PCR:通过比较不同浓度雷夫康唑、氟康唑处理后耳念珠菌的8组基因的表达,发现CBS12766毒力及耐药基因的表达均高于CBS10913。雷夫康唑组与氟康唑组相比,基因表达上调幅度更大。结论:雷夫康唑对15株耳念珠菌均体现了较好的抗菌活性,提示雷夫康唑也许能够应用于治疗耳念珠菌感染的相关疾病。大蜡螟实验证明CBS12766毒力强于耳念珠菌标准株CBS10193,雷夫康唑在体内实验中也体现了较强的抗耳念珠菌活性。通过比较基因的表达状态,我们发现耳念珠菌面对抗真菌药物的胁迫,会选择高表达耐药以及毒力相关的基因,以应对外界环境压力。与氟康唑相比,雷夫康唑对耳念珠菌造成的外界环境压力更大。第三部分伊曲康唑与特比萘芬联合抗耳念珠菌的作用评价目的:测定伊曲康唑与特比萘芬联用的体外抗耳念珠菌作用,分析二者联用是否有协同抗耳念珠菌的作用。方法:按照CLSIM27-E4药物敏感性测定标准,通过微量稀释棋盘法,测定伊曲康唑与特比萘芬联用对15株耳念珠菌的体外抗真菌作用。观察伊曲康唑与特比萘芬联用对15株耳念珠菌的生长状态的影响,并根据MIC测算部分抑菌浓度指数（FICI）,评估两药联合抗真菌作用效果。结果:计算FICI可知,15株耳念珠菌的FICI范围为0.75～2,伊曲康唑、特比萘芬联用只有单纯的相加作用,无明显协同作用。观察耳念珠菌的生长状态,发现特比萘芬与伊曲康唑联用能够减少伊曲康唑体外药敏实验中的“拖尾现象”。结论:伊曲康唑、特比萘芬联用仅体现相加作用。但肉眼观察两者联用体现了对耳念珠菌生长的抑制作用,对以后的临床用药有一定的指导意义。
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