伪狂犬病毒（Pseudorabies virus,PRV）感染引起的猪伪狂犬病是严重危害养猪业的重大疫病之一。2011年以来,中国PRV变异株的出现加剧了该病的严重性。除了猪以外,PRV感染还可引起多种家畜、犬、猫、实验动物和野生动物发生疾病或死亡。此外,最新的研究显示PRV可以直接感染人,导致神经系统和呼吸道系统的严重损伤（Liu et al.,2020）,表明PRV是一种人畜共患病病毒。鉴于PRV对于养殖业和人类健康均有重要影响,深入研究PRV感染的致病机制对于动物疫病防控和保障人民健康均具有重要现实意义。疱疹病毒可以通过多种策略来拮抗宿主的抗病毒免疫反应,以实现免疫逃逸。其中,间质蛋白在调控宿主天然免疫反应中起着重要作用。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase,cGAS）是胞浆中重要的DNA感受器,能识别病毒DNA以启动干扰素刺激基因（stimulator of interferon genes,STING）依赖的抗病毒免疫反应。然而,PRV是否调控cGAS-STING介导的宿主抗病毒免疫尚不清楚。为了研究PRV间质蛋白在天然免疫调控中的作用,首先在HEK293T细胞中表达9个关键的PRV间质蛋白,并通过荧光素酶试验筛选这些病毒蛋白对IFN-β和ISRE启动子活性的影响。发现PRV的两个蛋白激酶UL13和US3能够显著抑制B-DNA诱导的IFN-β启动子激活。鉴于UL13在宿主天然免疫调控中作用机制尚不清楚,实验聚焦于UL13并开展了后续研究。进一步研究发现,UL13能降低STING蛋白表达,但并不影响上游受体蛋白cGAS的表达。同时,UL13抑制STING介导下游信号分子的活化和I型干扰素（Interferon,IFN）及其下游ISGs（IFN-stimulated genes,ISGs）的表达。与之相一致的是,敲低或缺失UL13则增强了病毒诱导的宿主抗病毒免疫反应,表明UL13是一个宿主抗病毒天然免疫的负向调节因子。动物实验表明,与野生型PRV相比,缺失UL13的PRV对的小鼠的致病性显著降低。以上结果表明,PRV间质蛋白UL13通过靶向STING介导的信号通路负向调节宿主的抗病毒免疫反应。深入分析UL13调控宿主天然免疫的机制发现,UL13可以通过STING的CDN结构域与其发生相互作用。进一步的分析表明,UL13并不调节STING m RNA的表达,而是通过蛋白酶体途径促进STING的降解。免疫沉淀试验显示,UL13并不通过经典的K48泛素化诱导STING的降解,而是通过介导K27/K29泛素化促进了STING的降解。通过质谱分析和免疫沉淀发现,UL13招募了E3连接酶环指蛋白5（Ring-finger protein5,RNF5）来促进STING的K27/K29泛素化。与之相一致,RNF5缺失显著增强了PRV感染引起的宿主抗病毒免疫反应。综上所述,本研究发现PRV UL13是一个新的宿主先天免疫负调控因子。UL13通过招募E3连接酶RNF5来促进STING蛋白的降解,从而抑制STING介导的宿主抗病毒免疫反应。研究结果揭示了PRV间质蛋白UL13的一个新功能和PRV实现免疫逃逸的可能机制。因此,UL13可能是开发新型PRV活疫苗和抗病毒药物新的分子靶点。