随着生活水平的提高,肥胖的发病率越来越高,已引起国际医疗卫生关注。超重或肥胖主要是由能损害人体健康的异常或过量的脂肪积累造成的。肥胖与许多疾病的发生相关,如胰岛素抵抗、心血管疾病、糖尿病、高胆固醇血症、高血压等。过去几十年的研究表明,肥胖通常伴有低度慢性炎症,是肥胖引起胰岛素耐受、2型糖尿病及其他疾病发生的主要原因。脂肪组织中的巨噬细胞是促炎细胞因子,如TNFα、IL-6等的主要来源,但是脂肪组织巨噬细胞活化的确切调节机制还不是很清楚。所以研究调控脂肪组织巨噬细胞活化的新的蛋白有可能成为治疗肥胖及胰岛素抵抗的新的药物靶点。核仁复合物相关蛋白 4 同源物（Nucleolar complex associated protein 4 homolog,NOC4L）是哺乳动物中新发现的蛋白,到目前为止其生物学功能还未有相关研究报道。本研究发现,小鼠Noc4l蛋白广泛分布于全身不同组织,且在脂肪组织中高表达。免疫荧光定位表明Noc4l主要在巨噬细胞上表达,其表达直接受肥胖相关因子LPS和棕榈酸的调控。此外,Noc4l在肥胖小鼠和肥胖病人脂肪组织中表达降低。这些结果提示,NOC4L可能参与调控肥胖诱导的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的发生。由于Noc4l全身敲除导致胚胎致死,所以本研究选择制备巨噬细胞特异的Noc4l敲除小鼠Noc4lLKO。研究发现,Noc4l巨噬细胞敲除后,高脂饲料诱导会导致Noc4lLKO小鼠肥胖、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗;脂肪组织和肝脏组织炎症因子转录水平升高及全身炎症水平增加;脂肪组织中浸润的巨噬细胞增加。体外实验证实,Noc4l能够抑制M1巨噬细胞的极化和巨噬细胞的活化。这些结果表明,巨噬细胞Noc4l缺失后会加剧肥胖诱导的炎症发生从而导致了胰岛素抵抗。进一步研究发现,Noc4l不参与TLR4的MyD88-依赖的信号通路,Noc4l巨噬细胞敲除不影响LPS处理后IKBα、Erk及JNK信号通路;双荧光素酶报告实验表明NOC4L不抑制MyD88以及下游信号分子TRAF6和P65引起的NF-κB的活性。相反地,Noc4l能够调节TRIF-依赖的信号通路,Noc4l巨噬细胞敲除后增强IRF3的磷酸化;双荧光素酶报告实验表明NOC4L抑制TRIF引起的NF-κB的活性。对NOC4L亚细胞定位发现NOC4L主要在早期内体上表达,与早期内体标记物RAB5共定位,这与NOC4L能够调控TRIF信号通路是一致的,因为TRIF信号通路主要在内体发生。流式检测发现巨噬细胞Noc4l敲除后未刺激的及LPS刺激后的腹腔巨噬细胞（PM）表面TLR4的表达降低,表明TLR4内化增加,证明NOC4L主要通过抑制TLR4的内化调节TRIF信号通路。进一步通过免疫沉淀实验表明,NOC4L可直接与TLR4相互作用抑制TLR4内化;而LPS能降低NOC4L与TLR4相互作用,从而使TLR4内化激活下游信号通路。综上所述,巨噬细胞特异的NOC4L缺失能够加剧饮食诱导的肥胖以及肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗的发生;NOC4L通过与TLR4相互作用抑制TLR4内化,从而抑制了 TRIF-依赖的信号通路,抑制了炎症因子的表达。所以NOC4L有可能成为一个新的临床检测糖尿病发生风险的标记物及治疗胰岛素耐受的潜在药物靶点。