【摘 要】
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背景:随着社会人口的老龄化,老年人群中骨关节炎（Osteoarthritis,OA）发病率也呈上升趋势。由于其发病机制尚不明确,尚缺乏有效的早期针对治疗,严重影响人类健康,因此对其发病机制积极探索,寻找针对性治疗靶点有重要意义。骨关节炎主要病变特点是关节软骨的进行性丢失、退行性变化、滑膜产生炎性反应和软骨下骨变化等。而滑膜炎症在骨关节炎早期即出现,且可产生与软骨组织破坏相关的炎性细胞因子,因此滑膜
【基金项目】
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项目名称:Chemerin/ChemR23调控的MEK/MAPK信号通路在骨关节炎发病机制中的作用研究,项目合同编号:81660372,项目来源:国家自然科学基金地区基金项目,项目起止时间:2016年01月-2019年12月； 项目名称:膝关节三维有限元模型的建立及腓骨截骨治疗骨关节炎机制研究,项目合同编号:2017GXNSFAA198159,项目来源:广西自然科
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背景:随着社会人口的老龄化,老年人群中骨关节炎（Osteoarthritis,OA）发病率也呈上升趋势。由于其发病机制尚不明确,尚缺乏有效的早期针对治疗,严重影响人类健康,因此对其发病机制积极探索,寻找针对性治疗靶点有重要意义。骨关节炎主要病变特点是关节软骨的进行性丢失、退行性变化、滑膜产生炎性反应和软骨下骨变化等。而滑膜炎症在骨关节炎早期即出现,且可产生与软骨组织破坏相关的炎性细胞因子,因此滑膜很有可能参与关节炎的发生发展。还有研究发现OA患者血清中脂联素（Adiponectin,AD）水平明显高于健康对照组,且AD水平与软骨的退化正相关[1]。因此,探究AD是否通过调节滑膜细胞的代谢能力,影响其炎性因子产量,进而影响关节炎的发生发展显得尤为必要。目的:脂联素是一种调节能量代谢和胰岛素敏感性的脂肪因子,但最近的研究也指出了其在炎症和关节炎中的作用。本研究的目的是探究AD能否通过调控滑膜细胞炎性因子产量从而影响骨关节炎的发展。方法:本研究的实验分为体外实验及体内实验,体外实验用DMEM高糖培养基培养大鼠滑膜细胞;连续培养12天建立细胞生长曲线,使用CCK-8（Cell Counting Kit-8）法测试AD应用于滑膜细胞的最适工作浓度;应用定量实时聚合酶链式反应（Quantitative real time polymerase chain reaction,q RT-PCR）检测经AD作用后的滑膜细胞通路标志基因如促分裂原活化的蛋白激酶（MEK）、丝裂原活化蛋白激酶（ERK1/2）的基因表达变化。通过蛋白质印迹法（Western Blot）分析AD的刺激对ERK1/2、p38蛋白的相对表达量变化;酶联免疫吸附测定（Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA）法测定AD作用后滑膜细胞炎症因子的产量变化。体内实验将30只16-18周龄、体重250-300g的清洁级健康SD大鼠随机分为3组,分别为对照组、生理盐水组和加药组。对照组不进行任何处理,生理盐水组和加药组在关节炎造模后5天分别开始关节内注射生理盐水和AD,AD注射剂量为500μg/kg,每3天注射一次,注射7次。实验结束后安乐死处置SD大鼠,取术肢膝关节组织,制作石蜡切片进行观察。结果:AD（1.0μg/ml）可对滑膜细胞产生明显的增殖抑制作用（F=136.900,P＜0.05;t=11.930,P＜0.05）;q RT-PCR结果显示AD加药组（与对照组相比）可显著上调MEK及ERK基因表达（1.026±0.072,2.926±0.158,t=21.91,P＜0.05;0.960±0.194,5.433±0.532,t=15.81,P＜0.05）;Westernblot结果表明与对照组相比AD加药组可增加滑膜细胞ERK1/2、p38的磷酸化（0.488±0.083,1.152±0.050,t=11.860,P＜0.05;0.407±0.014,1.312±0.063,t=24.37,P＜0.05）;ELISA法结果显示AD加药组由趋化蛋白引起的下游炎性因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、基质金属蛋白酶（MMP-3和MMP-13）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产量显著增加[（15.077±0.884,69.947±2.950）pg/ml,（9.225±0.323,134.925±15.02）ng/ml,（93.055±6.073）pg/ml],与对照组对比差异有统计学意义（t=3.239,4.838,5.312,4.366,3.292,P＜0.05）,与抑制剂组对比差异有统计学意义（t=2.275,6.251,4.331,1.221,3.456,P＜0.05）。大鼠关节组织石蜡切片镜下观察显示,加药组关节软骨破坏程度及滑膜组织炎症反应均比其他两组严重。结论及意义:（1）体外实验验证了AD可通过影响ERK信号通路从而增加了滑膜细胞炎性因子的产量;（2）体内实验验证了AD导致大鼠关节软骨破坏程度以及滑膜组织炎症反应改变。
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