基于卟啉MOFs的靶向纳米诊疗剂在成像指导的乳腺癌协同治疗中的应用

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乳腺癌是全世界妇女死亡的主要原因,同时也是治疗费用最昂贵的恶性肿瘤。化疗或放疗结合乳房切除术是目前临床主要治疗方法,然而这些疗法存在着失败的风险,并且通常会给病人留下创口。光动力治疗因其特异性高、疗效好、副作用小等优点在乳腺癌的治疗中引起了广泛的关注。光动力学疗法是以最小的创口使用光敏剂在光照条件下产生单线态氧从而杀死肿瘤细胞,但是光动力治疗通常只能杀死局部的肿瘤细胞,无法深入肿瘤内部,而残余瘤往往是肿瘤复发的一个主要原因。化疗是乳腺癌治疗中常用的方法之一,但由于其严重的毒副作用和耐药性极大地限制了它的治疗效果。因此,单一治疗方法往往达不到最佳的治疗效果,而协同治疗在增强治疗效果的同时还能减少药物的毒副作用,减轻患者的痛苦。同时,在治疗过程中,由于诊疗不同步通常容易贻误最佳的治疗时机,而利用分子影像技术可引入成像功能,从而实现诊疗一体化在肿瘤精准治疗中的应用。随着纳米技术的快速发展,纳米药物载体具备多重优势,为癌症的治疗开辟了新的途径。金属-有机框架(MOFs)材料是一种新型的多孔材料,在纳米药物载体领域有巨大的应用潜力和研究价值,本研究基于卟啉MOFs材料设计合成了集影像诊断和协同治疗于一体的纳米诊疗剂。卟啉MOFs材料自身可在激光照射下产生单线态氧进行光动力治疗,同时其可携载化疗药物奥沙利铂和治疗增敏剂BSO,同时增敏化疗和光动力治疗,协同抑制肿瘤细胞生长;通过进一步在诊疗剂表面修饰脂质体大大提高了其生物相容性及稳定性,同时分别在脂质表面和双层修饰肿瘤靶向分子和荧光分子,从而实现了实时、精确诊断病情并进行同步精准治疗,以达到最佳治疗效果。本文首先制备了基于四(对-羧基苯基)卟啉的纳米级MOFs材料PCN,其为多孔球状,平均粒径约为90 nm。实验中选用4T1乳腺癌细胞作为肿瘤细胞模型,在660nm激光照射下,该纳米材料能产生高水平的活性氧杀伤肿瘤细胞。将奥沙利铂和增敏剂BSO同时负载到PCN纳米载体中,细胞实验结果表明,BSO可以同时增敏化疗药物和光动力治疗,显著增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。细胞荧光成像和动物成像实验结果表明,靶向修饰的纳米诊疗剂能够更好地在肿瘤部位及肿瘤细胞内富集。小鼠肿瘤模型实验结果表明,激光照射后,该靶向纳米诊疗剂可以治愈肿瘤,生存曲线和治疗结束后的肿瘤体积结果进一步表明,在光动力治疗和化疗协同下,该靶向纳米诊疗剂治疗效果显著,肿瘤无复发现象。H&E染色实验结果说明,该靶向纳米诊疗剂具有良好的生物相容性,可以安全的应用在生物体体内。本文研究表明,该靶向纳米诊疗剂在荧光成像的指导下实现了精准的光动力/化疗协同治疗,具有良好的协同效果,能够促进肿瘤细胞死亡、清除肿瘤,避免肿瘤复发,为肿瘤诊疗一体化的研究提供新的策略。
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