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表观遗传修饰主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。表观遗传修饰可以改变染色质的结构,调控基因的表达。表观遗传修饰的改变会导致很多常见疾病的发生,在癌症发生过程中很多表观修饰调控因子都发生了突变。H3K9甲基化修饰主要分布在异染色质区域,可以维持染色质结构的稳定,抑制转座子的活性,与基因表达沉默相关。目前的研究表明H3K9甲基化修饰与细胞分化和癌症发生都有比较密切的联系。乳腺癌是女性中发病率和死亡率最高的癌症之一,乳腺癌的发生除了和常见的抑癌基因突变以及雌激素代谢相关之外,目前还发现很多表观遗传修饰可以通过改变基因的表达导致乳腺癌的发生。通过在乳腺原代上皮细胞中转入large T antigen、TERT、RASV12三个质粒,我们成功构建了乳腺癌转化的细胞模型。进一步的研究发现,在乳腺癌发生过程中H3K9甲基化呈现降低的趋势。H3K9me2修饰在基因组上分布比较广泛,主要以LOCKs的形式存在。在乳腺癌转化过程中H3K9me2 LOCKs降低区域的边缘有很多癌基因的表达都被激活。通过筛选我们找到了去甲基化酶KDM3A在乳腺癌转化过程中高表达。KDM3A可以去除很多癌基因上H3K9me2修饰,导致癌基因表达激活,KDM3A在乳腺癌中可能是一个潜在的癌基因。这项研究为乳腺癌的诊断和治疗提供了新的靶点。H3K9me3与异染色质相关,H3K9me3降低影响基因组的稳定性,导致DNA更容易发生损伤和突变。H3K9me3修饰可以按照长度分为不同的修饰类型,H3K9me3长片段区域在4种不同的细胞中比较保守,H3K9me3小片段区域变化在乳腺癌转化过程中差异很大,这部分的基因主要和基因转录调控相关。H3K36me3主要分布在活跃转录的基因上,与mRNA的可变剪接,DNA错配修复和同源重组相关。在人类基因组中SETD2是主要的H3K36me3甲基转移酶。在多种癌症中都发现SETD2基因突变,如在透明质肾癌中SETD2基因缺失,在前列腺癌中SETD2发生了突变。目前认为SETD2是一个抑癌基因,研究SETD2在细胞内的动态调控机制具有非常重要的意义。通过酵母双杂交筛选我们找到了 SETD2的E3泛素连接酶SPOP。转录组学和H3K36me3表观遗传组学分析结果显示,SPOP在肾癌细胞中通过在染色质上选择性调控SETD2稳定性改变染色质特定区域H3K36me3修饰,从而导致基因可变剪接模式的改变。