人的大脑是控制认知、意识、行为和语言等活动的最高神经中枢。海马作为大脑的重要组成部分,位于脑颞叶内,参与记忆的编码和储存。它是组成大脑边缘系统的一部分;背侧海马与腹侧海马不仅在解剖学上不同,在功能上也不一样。背侧海马与空间学习记忆相关,而腹侧海马与情绪相关。海马发育或者功能异常会导致许多神经系统疾病,包括阿尔兹海默症、抑郁症、自闭症、精神分裂症以及认知障碍症等。我们发现,COUP-TFI基因在胚胎时期的海马原基、发育和成年时期的背侧海马区域高表达。但是,至今人们对COUP-TFI基因在海马尤其是背侧海马中的功能及作用机理知之甚少。最近的临床研究证实,COUP-TFI基因突变与智力障碍症、自闭症等神经系统发育相关疾病休戚相关。COUP-TFI基因在小鼠端脑背侧的模式发生及皮层投射神经元的分化过程中发挥重要的作用,但它在来源于背侧端脑内侧皮质区的海马结构发育中的作用还尚不清楚。在本课题中,我们利用Emx1Cre重组酶工具小鼠,获得了端脑背侧特异条件性COUP-TFI基因剔除小鼠(Emx1Cre/+;COUP-TFI^Flox/Flox)。通过Nissl染色结果,我们发现:与对照组小鼠相比,成年Emx1Cre/+;COUP-TFI^Flox/Flox突变小鼠的背侧海马发育异常,明显变小;而腹侧海马没有明显差异。进一步的观察发现,与对照小鼠相比,突变小鼠背侧海马CA1区域的细胞层厚度明显变薄,而CA3及DG区域没有显著差异。高尔基染色结果显示,与对照小鼠相比,突变小鼠背侧海马CA1区投射神经元的顶树突和基树突分枝数均明显变少,顶树突和基树突的树突棘密度均明显增多;而突变小鼠腹侧海马CA1区投射神经元无论是顶树突和基树突的分枝数还是树突棘密度均无显著性差异。行为学功能分析实验结果表明,与对照小鼠相比,突变小鼠在与情绪焦虑相关的旷场实验和高架十字迷宫实验均没有明显差异;而在与空间学习记忆相关的Morris水迷宫及巴恩斯迷宫行为学实验中,突变小鼠的空间学习记忆能力明显受损。在激光显微切割技术基础上,我们获得对照组和突变组小鼠P28天海马CA1区RNA-seq数据。初步分析显示,多个与神经元突触或神经系统发育疾病相关的基因在突变小鼠中上调。本论文课题证实,COUP-TFI基因不仅仅在小鼠早期胚胎海马原基、发育中与成年海马中高表达,还参与海马的发育与功能的成熟。本课题揭示了COUP-TFI基因在海马发育中的作用机制,为探索海马发育与功能异常导致神经系统发育相关疾病的致病机理及治疗方法提供了新的理论基础。