背景:结节性硬化症(Tuberous sclerosis complex TSC)是一种因基因突变所致的神经皮肤综合征,其遗传方式为常染色体显性遗传,临床以癫痫发作、皮脂腺瘤、智力倒退三大表现为主。TSC的病理改变为良性肿瘤样增生,良性肿瘤样增生可波及机体任何器官,其中以皮肤、脑部、心脏、肾脏、肝脏多见,其在中枢神经系统的临床表现最为突出。TSC在神经系统的突出表现以癫痫、认知障碍和自闭症谱系障碍为主。在TSC基因突变中,TSC1/TSC2的基因突变可导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of rapamycin m TOR)信号通路的过度激活和细胞周期调控的异常,进一步导致细胞周期调控的异常、神经兴奋性和癫痫发作的增加。癫痫是TSC最常见和最具临床挑战性的表现,约80-90%的TSC患者受其影响。TSC在儿童中的发病率也非常高,患儿常常因癫痫发作而就诊,1岁以内是大多数患儿发生癫痫发作的高峰时期,最后约1/3的患儿逐渐发展为药物和手术难治的癫痫。癫痫的频繁发作是TSC患儿致残、生活水平下降及家庭经济负担加重的主要原因。m TOR抑制剂是针对TSC的精准靶点进行治疗,通过降低下游m TOR效应物的磷酸化来抑制m TOR信号通路的异常活动。目前,m TOR抑制剂已成功地用于治疗TSC相关症状如室管膜下巨细胞星形细胞瘤(Subependymal giant cell astrocytoma SEGA)、肾血管平滑肌脂肪瘤(Renal angiomyolipoma AML)、肺淋巴管平滑肌脂肪瘤病(Lymphatic leiomyomatosis of the lung PLAM)、面部皮脂腺瘤等方面。然而,m TOR抑制剂在治疗TSC合并难治性癫痫的的有效性和安全性数据尚少。因此,TSC合并难治性癫痫的癫痫治疗仍然是一个难题,本研究通过雷帕霉素对TSC合并难治性癫痫的临床疗效和安全性的观察,为雷帕霉素对TSC合并难治性癫痫的治疗提供一定的临床证据。目的探讨雷帕霉素对结节性硬化症合并难治性癫痫的临床疗效和安全性。方法通过回顾性研究方法收集2017年12月-2019年12月河南省人民医院儿科癫痫门诊收治的TSC合并难治性癫痫患儿,满足纳入和排除标准共55例TSC患儿,其中22例患儿在服用抗癫痫药物(Anti-epileptic drugs AEDs)的同时添加雷帕霉素口服治疗,33例口服AEDs抗癫痫治疗,根据患儿的服药情况,口服AEDs和雷帕霉素的22例患儿纳为实验组,口服AEDs的33例患儿纳为对照组。实验组及对照组的TSC合并难治性癫痫患儿均满足随访12个月(随访期间AEDs种类未发现变化),比较两组的一般资料情况、癫痫发作频率降低率、药物的疗效、脑电图改善情况、安全性。结果入组的55例患儿中,男:女=1.6:1,年龄在13～132个月,首发年龄范围为1～120个月,病程范围在6～192个月。18例具有结节性硬化家族史,10例进行家族性全外显子基因检测,TSC1基因突变的患儿3例,TSC2基因突变的患儿6例,1例未测出基因突变,本研究的基因突变中TSC2突变是明显高于TSC1的突变。在基线期(治疗前),实验组与对照组的一般资料及临床特点通过数据分析,差异性不具有统计学意义。在治疗6个月、12个月后实验组的平均癫痫发作频率较基线期的减少率分别为52.1%和51.2%,其中有9例TSC患儿连续6个月以上无癫痫发作,雷帕霉素可降低癫痫的发作频率,并增加无癫痫发作天数,而对照组患儿平均癫痫发作频率未见减少反而增加。治疗12个月后的随访时,实验组与对照组的临床疗效(X~2=11.00,P=0.01)、脑电图变化情况(X~2=5.24,P=0.022)均具有具有统计学意义,且实验组出现4例(40%)脏器好转,对照组未出现脏器肿物的缩小或消失。实验组在使用雷帕霉素治疗期间共出现不良反应8例,均为轻/中度不良反应且可耐受,未出现严重不良反应。结论雷帕霉素能显著降低结节性硬化症合并难治性癫痫的发作频率和缩小各脏器的肿瘤体积,且对儿童具有一定的安全性。