【摘 要】
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帕金森（Parkinson’s disease,PD）的病理标志是黑质致密部多巴胺神经元的进行性退化,黑质纹状体多巴胺神经元的退化会导致纹状体中多巴胺的耗竭和基底神经节多巴胺信号的受损,从而出现运动迟缓、手足震颤、情绪丧失等症状。在替代因神经退行性疾病受损或丢失了的神经元方面,细胞直接重编程提供了巨大的希望,然而一个关键的问题是移植细胞的来源。星形胶质细胞（Astrocytes,AS）作为中枢神经
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帕金森（Parkinson’s disease,PD）的病理标志是黑质致密部多巴胺神经元的进行性退化,黑质纹状体多巴胺神经元的退化会导致纹状体中多巴胺的耗竭和基底神经节多巴胺信号的受损,从而出现运动迟缓、手足震颤、情绪丧失等症状。在替代因神经退行性疾病受损或丢失了的神经元方面,细胞直接重编程提供了巨大的希望,然而一个关键的问题是移植细胞的来源。星形胶质细胞（Astrocytes,AS）作为中枢神经系统中最丰富的胶质细胞,一直是研究的焦点,它在大脑中无处不在,传统观念上一直认为不同脑区的AS很大程度都相同,然而这一观点一直没有得到证实。本研究中,实验分为体外和体内两部分。在体外实验,首先原代分离培养了来自于海马、中脑和纹状体三个脑区的AS作为诱导转分化的起始细胞,并且使用免疫荧光染色鉴定原代细胞的纯度,结果显示三种不同来源的AS纯度均能达到90%以上,鉴定完成后在体外进行大量的细胞传代扩增;接着使用Mash1、Lmx1a、Nurr1和Ngn2四种在大脑发育中起重要作用的转录因子（transcription factors,TF）,利用分子克隆的方法构建出了携带有不同转录因子组合的Tet-on慢病毒重组载体,并通过基因测序和转染细胞的方式确定重组载体序列正确且可以在细胞水平上正常表达。然后,通过体外直接细胞重编程,成功地诱导海马和中脑来源的AS并将其转分化为成熟神经元。从转分化效率上看,两者之间存在着巨大差异,海马AS诱导出的神经元阳性率明显比中脑AS诱导的阳性率高,但中脑AS诱导出的神经元具有更加成熟的神经元形态。而纹状体来源的AS在诱导转分化中却出现大量死亡的情况,所以我们用鉴定细胞活力的相关实验加以确定,如CCK8和Caspase-3免疫荧光染色。在体内实验中,将神经毒素6-羟基多巴胺（6-OHDA）注射到纹状体中以杀死黑质纹状体通路中的多巴胺能神经元,从而在大鼠中引起帕金森病的症状,并通过该方法建立帕金森病大鼠模型。构建了20只PD模型鼠,其中16只通过行为学检测确定建模成功。在体内原位诱导转分化的实验中,使用了两个不同脑区注射病毒的方案,分别是纹状体区和黑质区。但是在移植病毒后的第8周,没有看到大鼠行为学的改善,脑切片免疫组织化学染色发现仅有病毒的报告基因表达,没有新生神经元表达。本研究证明通过转录因子调控AS进行诱导转分化可弥补丢失或死亡了的神经元,但不同来源的AS对神经元的诱导效率存在很大的影响,且体内原位诱导转分化需要更加安全严谨的实验方法,待这些问题解决后,希望通过细胞转分化诱导的神经元能够替代受损的神经元,恢复神经退行性疾病的症状。
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