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肺癌是目前死亡率最高的恶性肿瘤。约85%的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC),晚期NSCLC的治疗一直是肺癌治疗领域的一个难点,随着肿瘤分子靶向治疗的开展,表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)药物为晚期NSCLC的治疗带来了新的希望。本研究旨在通过对326例应用EGFR-TKI药物(吉非替尼)治疗的晚期NSCLC患者进行临床回顾性分析,并对EGFR相关的分子生物学指标进行研究,以评估EGFR-TKI药物治疗晚期NSCLC患者的有效性和安全性,探索与EGFR-TKI药物疗效和生存预后相关的临床因素和分子生物学指标,用于指导EGFR-TKI药物对晚期NSCLC的个体化治疗。临床研究：收集中国医学科学院肿瘤医院2005年3月-2009年2月间正在接受或曾经接受口服吉非替尼(250mg/d)单药治疗的晚期NSCLC(ⅢB或Ⅳ期)患者326例。入组患者均随访至死亡或2009年7月,按照相关国际标准对吉非替尼的疗效、生存预后以及药物的毒副反应进行评价,应用SPSS13.0软件对疗效和生存进行单因素和多因素统计学分析。分子生物学研究：收集入组临床研究部分的晚期NSCLC患者的病理组织标本以及配对的外周血标本99例。采用巢式PCR方法对组织标本和配对外周血标本的EGFR基因的19号和21号外显子进行特异性扩增,测序法分析EGFR基因突变情况。采用ELISA(酶联免疫吸附法)定量检测外周血EGFR蛋白浓度,并评价EGFR蛋白表达情况。采用FISH(荧光原位杂交)法进行EGFR基因扩增情况的检测。应用SPSS13.0软件对检测结果以及吉非替尼疗效和生存预后进行单因素和多因素统计学分析,分析比较蛋白浓度的组间差异,并对两种检测标本的基因突变检出情况以及三个分子生物学指标的相关性进行统计学分析,同时,评价三个分子生物学指标联合检测的结果与吉非替尼疗效和预后的关系。临床研究结果显示,EGFR-TKI药物(吉非替尼)单药治疗晚期NSCLC具有良好的耐受性。吉非替尼的药物毒副反应为皮疹、腹泻,不良反应轻,药物安全性良好。吉非替尼治疗晚期NSCLC的有效率和临床获益率分别为42.9%和81.3%, MS(中位生存时间)为19月,中位PFS(无进展生存时间)为8月。1年生存率为61%,2年生存率为42%,3年生存率为28%。Logisitic多因素回归分析显示腺癌、不吸烟者,年龄<65岁者对吉非替尼治疗更加敏感；COX比例风险回归模型生存分析显示腺癌、KPS评分≥80分者、手术治疗者、吉非替尼治疗有效者生存获益明显。吉非替尼一线用药临床获益率为明显高于二线以上治疗(93%vs 78.8%,P=0.013),分层分析显示女性、腺癌、年龄≥65岁、不吸烟、无脑转移、有家族史的患者一线治疗效果更好。老年晚期NSCLC患者的一线治疗有效率和临床获益率均明显高于二线以上治疗。吉非替尼治疗脑转移患者的有效率达50%。分子生物学研究结果显示,本组肺癌患者的EGFR基因突变率为35.4%(35/99,95%CI：25.9%-44.7%),19号外显子E746-A750缺失型突变24例,21号外显子L858R点突变11例,为杂合型突变。另有2例新的突变类型,分别为19号外显子的V742I和21号外显子的T847A。EGFR基因扩增率为22.9%(8/35,95%CI：14.9%-36.7%)。外周血EGFR蛋白浓度均值为80.43±40.41μg/L。EGFR基因突变者的吉非替尼治疗有效率明显优于无突变者(65.7%vs 43.8%,P=0.037),临床获益率明显优于无突变者(94.3%vs 71.9%,P=0.008)；中位PFS明显延长(23月vs 10月,P=0.014)。病理组织标本和外周血标本的EGFR基因突变检出率差异明显(35.4%vs 12.1%,P=0.000),两者吻合度一般。EGFR基因突变者的EGFR蛋白浓度高于无突变者；吉非替尼治疗临床获益者的EGFR蛋白浓度高于未获益者,EGFR蛋白高表达者(浓度≥55.42μg/L)吉非替尼治疗临床获益明显(90%vs 64.1%,P=0.004),中位PFS延长(21月vs 8月,P=0.016)。EGFR基因扩增者的临床获益率高于无扩增者(100%vs 63%,P=0.012),中位PFS明显延长(18.6月vs 5.4月,P=0.008)。相关性分析显示EGFR基因突变、EGFR蛋白高表达以及EGFR基因扩增之间存在明显的正相关性。Logisitic多因素回归分析显示,病理类型和EGFR蛋白表达情况是EGFR基因突变情况的独立影响因素。联合三项指标检测结果与吉非替尼疗效和生存进行分析显示,EGFR基因突变检测和EGFR蛋白表达情况检测双阳性者的吉非替尼治疗有效率高于双阴性者(74.2%vs 48.6%P=0.033),中位PFS延长(23月vs9月,P=0.017)。EGFR蛋白高表达合并基因突变者的有效率高于无基因突变者(74.2%vs 37.9%,P=0.005),中位PFS延长(23月vs9月,P=0.017)。1.以吉非替尼为代表的EGFR-TKI药物单药治疗晚期NSCLC安全有效,耐受性好。2.病理类型、吸烟情况、年龄、EGFR基因突变情况,EGFR蛋白表达情况是EGFR-TKI药物(吉非替尼)单药治疗晚期NSCLC的疗效相关的独立预测因素。3.病理类型、疗效、KPS评分、手术情况是EGFR-TKI药物(吉非替尼)单药治疗晚期NSCLC的生存预后的独立预测因素。4.吉非替尼一线单药治疗晚期NSCLC安全有效,对于初治的老年晚期NSCLC患者,推荐一线治疗。5.病理类型和EGFR蛋白表达情况是EGFR基因突变的独立预测因素。6.外周血目前尚不能取代病理组织成为临床检测EGFR基因突变的标本。7.应用ELISA法对EGFR蛋白表达情况进行定量检测是方法学上的新尝试,具有一定的临床可行性。8.EGFR基因突变情况、EGFR蛋白表达情况、EGFR基因扩增情况呈现正相关性。9.EGFR蛋白高表达合并EGFR基因突变的晚期NSCLC患者,吉非替尼的疗效更为显著,生存获益明显。