基于二硫代氨基甲酸的纳米前药载体的制备及其抗肿瘤作用研究

来源 :华南理工大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:xiaosa12
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纳米药物载体的发展为肿瘤治疗提供了新的策略。其中,药物与载体分子相结合的前药载体能够有效提高药物的溶解性和体内循环稳定性,避免药物过早释放,并通过被动靶向增加肿瘤部位药物富集量,降低全身性毒副作用。此外,前药载体的药物释放可以通过设计药物与载体分子之间的连接体加以控制,比如肿瘤微环境响应型连接体能够针对肿瘤微环境的特点(比如,谷胱甘肽含量高)实现响应变化,快速释放药物。铜对肿瘤发生发展和肿瘤部位血管生成具有重要作用,消耗肿瘤部位的生物可利用的铜可以有效抑制肿瘤部位新生血管生成和抑制肿瘤细胞增殖,从而抑制肿瘤的生长。研究发现,双硫仑(DSF)在人体内的主要代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸(DTC)能够螯合铜离子,产生抗肿瘤活性。但由于DSF在水中的溶解性差,并且在血液中容易降解成其它低药效分子,其治疗效果受到限制,因此亟需开发安全有效的DSF递送系统。利用DTC的巯基将DTC与聚合物通过二硫键相结合,产生可以自组装成纳米颗粒的两亲性聚合物前药,不仅可以有效规避DSF溶解性差和体内循环稳定性差的短板问题,而且能够通过自组装纳米颗粒的被动靶向能力增强DTC在肿瘤部位的积累。同时,利用DTC螯合铜离子的能力去消耗肿瘤部位的生物可利用的铜,有望抑制肿瘤新生血管的生成,切断氧气与营养物质供给,目前这方面的研究鲜有报道,值得进一步研究。基于上述内容,本论文设计了基于两亲性DTC聚合物前药的自组装型纳米前药载体,并研究了这种前药载体在抑制肿瘤生长和抑制肿瘤血管生成两方面的效果。本论文的主要研究内容如下:(1)两亲性DTC聚合物前药的设计与合成及其自组装形成DTC前药囊泡的表征。设计并合成了两种两亲性DTC聚合物前药PPEGA-b-PDTCM和PEG-b-PDTCM,其中PDTCM嵌段由DTC前药单体共聚而成,DTC与聚合物通过二硫键相结合。考察了这两种DTC聚合物前药在水溶液中共组装情况,初步发现两者共组装成纳米尺寸的DTC前药囊泡。进一步考察了这种DTC前药囊泡的稳定性和血液相容性,并验证了在谷胱甘肽作用下DTC的释放。(2)DTC前药囊泡体系的抗肿瘤和抗血管生成研究。首先制备了负载阿霉素(DOX)的DTC前药囊泡体系(PS-DOX),并考察其在谷胱甘肽作用下释放DOX的情况。接下来,通过细胞毒性实验评估PS-DOX对肿瘤细胞的杀伤效果。随后通过内皮细胞伤口愈合实验、侵袭实验和体内外血管形成实验考察了PS-DOX抑制新生血管生成的效果。最后通过小鼠体内肿瘤治疗实验评估了PS-DOX的体内抗肿瘤效果。初步发现PS-DOX能有效抑制新生血管的形成,并有效抑制肿瘤生长。
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