天然免疫系统是机体抵抗病原微生物的第一道防线,是宿主在进化过程中形成的抵抗外界微生物入侵的防御机制。入侵病原体的病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMPs）被宿主特异的模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）识别,激活一系列信号转导,最终诱导I型干扰素、炎症因子以及抗病毒蛋白的产生,从而清除入侵的病原微生物。机体抵抗DNA病毒感染主要依赖于cGAS-MITA介导的I型干扰素产生的信号通路。DNA病毒感染宿主细胞后,其释放至胞质中的病毒DNA会被胞质DNA受体cGAS识别并激活cGAS,促使cGAS利用ATP和GTP合成cGAMP分子。cGAMP可以作为第二信使与内质网定位的MITA结合并激活MITA,进而促进MITA从内质网向高尔基体及核周微体点状结构迁移。在此过程中MITA解除自我抑制状态并通过其羧基端招募激酶TBK1和转录因子IRF3,从而形成TBK1-MITA-IRF3复合体。在此复合体中,TBK1能够催化MITA发生磷酸化修饰并稳定MITA与IRF3的相互作用,而且TBK1可以进一步催化IRF3发生磷酸化修饰,从而促进IRF3形成同源二聚体,最终进入细胞核并诱导I型干扰素的表达。由此可见,TBK1-MITA-IRF3复合体的组装是天然免疫信号转导过程中非常重要的步骤之一。此复杂过程中有哪些分子参与调控,分子机制如何,仍需要进行深入的研究。本项研究发现ZDHHC11可以通过促进MITA与IRF3的相互作用,增强DNA病毒诱导的天然免疫信号转导。过量表达ZDHHC11可以剂量依赖性地激活IFN-β启动子、ISRE及NF-KB报告基因,反之,下调ZDHHC11表达能显著抑制DNA病毒诱导的IFN-β启动子的激活,IFN-β与IL6基因的转录,以及IRF3的磷酸化。为了研究体内的功能,制备了Zdhhc11基因敲除小鼠,利用小鼠MEFs、BMDMs和BMDCs细胞进行病毒刺激实验。结果显示,基因敲除小鼠与野生型小鼠相比,DNA病毒刺激后上述细胞Ifnb1、Isg56、Tnfa和,Il6的转录水平均受到明显抑制,磷酸化IRF3蛋白明显降低。Zdhhc11基因敲除小鼠在HSV-1感染后,体内产生的IFN-β、IFN-α、TNFα和IL6等细胞因子水平明显低于野生型小鼠,个体对病毒的耐受能力也明显下降,死亡率升高。进一步研究ZDHHC11发挥促进抗DNA病毒天然免疫的分子机制,发现ZDHHC11特异性地与MITA和IRF3相互作用。在ZDHHC11表达下调时,MITA激活IFN-ββ启动子的能力显著下降,而TBK1激活IFN-β启动子的能力无明显改变,提示ZDHHC1I可能直接作用MITA本身。应用免疫共沉淀实验发现,ZDHHC11通过其羧基端分别与MITA的氨基端和IRF3的羧基端相互作用,促进了 MITA对IRF3的招募。同时,ZDHHC11增加同家族成员ZDHHC3与MITA的相互作用,而ZDHHC3能棕榈酰化MITA促进TBK1对IRF3的磷酸化,促进了 IRF3的激活。HSV-1刺激Zdhhc11基因敲除小鼠来源的MLFs细胞,MITA结合IRF3的能力明显降低。ZDHHC11通过增强MITA对IRF3的招募,提高了 IRF3的磷酸化,进而促进了 DNA病毒诱导的天然免疫信号转导。我们的研究进一步完善了抗病毒天然免疫信号转导的复杂分子网络,为抗病毒治疗提供了更多的思路。