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抗生素的滥用和误用致使病原菌耐药性问题日趋严重。在众多病原菌中,由条件致病菌曲霉菌（Aspergillus）引起的侵袭性曲霉病对免疫功能不全的人群来说是致命的。目前侵袭性曲霉病的标准治疗药物包括多烯类和唑类抗真菌剂,但是抗真菌药物的固有毒性以及真菌耐药性的不断出现,使新型抗真菌试剂的开发越来越有必要。同样地,结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）等病原体也已经对标准治疗抗生素（例如利福平,甲氧西林等）进化出了耐药性,临床上甚至出现了无抗生素可用的“超级细菌”。因此,开发新型抗生素来对抗病原菌耐药性问题是一个迫切的需求。聚异戊二烯转移酶（prenyltransferase,PT）是一类重要的抗生素靶标。例如,麦角甾醇的生物合成途径是抗真菌药物的经典靶标,而鲨烯合成酶（squalene synthase,SQS）是催化黄曲霉菌麦角甾醇生物合成第一步的关键合成酶,属于PT的一种,因此SQS是抗真菌试剂开发的有潜力的靶标。长链顺式异戊二烯二磷酸合成酶（cis-long chain prenyltransferase,cis-LCPTs）是许多病原菌,例如结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌细胞壁生物合成的关键合成酶。由于该酶是细菌存活所必需的酶,所以在不同细菌中的结构高度保守,因此cis-LCPTs被认为是新型抗生素开发的重要药物靶标。本研究选择了黄曲霉菌（Aspergillus flavus）和结核分枝杆菌内的2个重要蛋白,并分别将其作为靶标进行了抑制剂筛选。主要内容如下:（1）克隆,表达,纯化并表征了来自黄曲霉菌的鲨烯合成酶（A.flavus squalene synthase,AfSQS）,并证明了该酶可以催化产生鲨烯。为了识别AfSQS的潜在抑制剂,测试了已知的来源于其他物种的SQS抑制剂:zaragozic acid和膦酰基BPH-652,证明了2种化合物具有强大的抑制效果。以AfSQS作为靶标并对National Cancer Institute（NCI）Diversity Set V进行抑制剂筛选,并利用剂量关系曲线计算先导化合物的最大半数抑制浓度(IC50),筛选出20个IC50（27）40?M的先导化合物,排除14个在无酶条件下与NADPH发生反应的假阳性化合物,对余下的6个先导化合物进行了泛活性筛选干扰化合物排除以及成药可能性测试,最终筛选出1个化合物:南蛇藤醇(celastrol,IC50=830 nM)。酶抑制动力学揭示南蛇藤醇通过非竞争性抑制与AfSQS结合,但此结合并非共价结合。由于已知南蛇藤醇通过抑制黄素依赖性单加氧酶铁载体A（siderophore A（SidA）,在铁饥饿条件下）来抑制高毒性烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）的生长,因此它有潜力成为抗真菌药物开发的多靶标先导化合物。（2）鉴定了靶向病原菌cis-LCPTs的潜在先导化合物,以结核分枝杆菌顺式-十聚异戊二烯二磷酸合成酶（decaprenyl diphosphate synthase,cis-DPPS;Rv2361c;简称为MtDPPS）为靶标,对NCI Diversity Set V的750种化合物进行筛选,利用剂量关系曲线计算先导化合物的IC50,初筛出17个IC50（27）50?M先导化合物。测试先导化合物对不同病原菌的生长抑制情况以及对人类细胞系HEK293T的毒性,同时构建金黄色葡萄球菌-线虫感染模型并对先导化合物进行体内抑菌活性实验,最终得到几种具有有效抗菌活性的化合物。其中生物活性最好的先导化合物为苯溴马隆（benzobromanone）,该化合物对MtDPPS的IC50为17μM,并且能够有效抑制艰难梭状杆菌（Clostridium difficile,MIC=2μg/mL）以及金黄色葡萄球菌（MIC=5μg/mL）的生长,此外,苯溴马隆对HEK293T细胞系的毒性较小(IC50=104μM)且基本不影响线虫的存活率,对线虫感染模型的治疗效果与氨苄霉素相当。最后我们利用量子化学以及分子对接等方法研究了先导化合物抑制cis-LCPTs的机理,结果发现先导化合物作为cis-LCPTs的竞争性抑制剂起作用。总的来说,本研究证实了苯溴马隆和瑞达克尔能够有效靶向抑制cis-LCPTs。