甘草酸(GL)是大宗中药甘草的主要活性成分之一,是由一分子甘草次酸(代谢产物)和两分子的葡萄糖醛酸组成黄酮类化合物。甘草酸具有抗病毒、抗氧化、抗炎、解毒及抑制致癌因子等作用,临床上主要用于肝病的治疗。但由于甘草酸属中药难溶性有效成分,在水溶液中易形成聚集体,胃肠道渗透性极差,从而导致口服生物利用度低,极大限制了甘草酸的临未应用。本研究以甘草酸为模型药,采用混合胶束技术,进行难溶性药物新型给药系统的研究,为提高中药难溶性成分的临床疗效提供依据。本研究采用薄膜分散法制备了甘草酸磷脂/胆盐混合胶束(GL-SDC/PL-MMs),并通过星点设计—效应面法对混合胶束的制备工艺进行考察,最终确定最佳制备工艺为：将1.19g磷脂溶解与乙醇中制备成标准溶液。试验前一天上述标准液与烧杯中,在氮气下吹干大部分有机溶剂,再放入真空干燥箱常温过夜以除去微量的有机溶剂,即制成脂膜。将1.0g脱氧胆酸钠溶于pH=7.4的PBS中制成15mmol·L-1胆盐溶液,将脂膜与胆盐溶液在45℃水浴中超声混合45min,即得澄清透明的磷脂/胆盐空白混合胶束。将过量的甘草酸粉末加入空白胶束中,充氮密封,置恒温磁力搅拌器上,均匀搅拌24h,0.45μm微孔滤膜除去多余粉末,即得甘草酸磷脂/胆盐混合载药胶束。本文对GL-SDC/PL-MMs的理化性质及初步稳定性进行了考察。结果表明甘草酸磷脂/胆盐混合胶束平均粒径为(82.99±7.51)nm,多分散度指数PI为(0.096±0.015),zeta电位为(-32.23±1.05)mV;透射电子显微镜显示混合纳米胶束为圆形或类圆形,且粒径大小与激光粒度分析仪所述范围相符；采用芘荧光探针法测定了甘草酸磷脂/胆盐混合纳米胶束的临界胶束浓度为0.0025g/L,预示混合胶束在进入体循环后可能具有良好的抗稀释作用;储存稳定性结果表明在90天内,制备的混合胶束具有良好的稳定性,然而在120天时,混合胶束的平均粒径、PI、zeta电位及载药量发生了明显的变化,为不稳定体系。为了使甘草酸磷脂/胆盐混合胶束可长期储存,本研究以干燥速率、外观及粒径变化差值为指标,对混合胶束的固体化工艺进行了研究,结果发现,流化床干燥速率快,得到大小均一的白色小丸,压碎复溶仍为无色透明溶液,经粒径测定表明干燥前后粒径变化较小,方法稳定可行,重现性好。因此最终选择流化床干燥技术作为甘草酸磷脂/胆盐混合纳米胶束固体化的最佳方法。本研究亦通过建立甘草酸体外溶出度的测定方法,对甘草酸磷脂/胆盐混合纳米胶束干燥小丸(DP-GL-SDC/PL-MMs)和甘草酸原料药的溶出行为进行了比较。结果显示,在60mmin内,DP-GL-SDC/PL-MMs的累积溶出率为96.72%,而甘草酸原料药的最大累积溶出率分别只有50.69%,说明将甘草酸制备成磷脂/胆盐混合纳米胶束后药物溶出速率得到明显提高。为了考察甘草酸磷脂/胆盐混合纳米胶束的体内生物利用度,本文建立了甘草酸体内代谢产物甘草次酸血药浓度的HPLC测定方法,并以甘草酸原料药及甘草酸二胺胶囊为参比药,研究了甘草酸磷脂/胆盐混合纳米胶束的体内药代动力学。由于甘草酸原料药在相同给药剂量下,甘草次酸的血药浓度低于HPLC测定的最低检测线,因此将GL-SDC/PL-MMs和甘草酸二胺胶囊组的血药浓度-时间数据用DAS2.0药动学软件处理。结果显示,甘草酸在大鼠体内药代动力学行为符合二室模型。与甘草酸二胺胶囊相比,GL-SDC/PL-MMs组大鼠Cmax由(18.73±7.55)μg·mL-1增加为(77.26±18.20)μg·mL-1, AUC0-24由(121.8±10.53) μg·mL-1·h增加为(343.288±25.88)μg·mL-1·h。说明GL-SDC/PL-MMs较甘草酸原料药及甘草酸二胺胶囊在体内更容易被吸收,GL-SDC/PL-MMs显著提高了甘草酸的体内生物利用度。为了研究GL-SDC/PL-MMs对肝损伤的治疗作用,本文通过腹腔注射四氯化碳建立小鼠急性肝损伤模刑,以联苯双酯为阳性对照药,以甘草酸原料药及甘草酸二胺胶囊为参比制剂,观察GL-SDC/PL-MMs对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)生化指标的影响,并通过肝组织病理切片观察肝脏病理改变以研究GL-SDC/PL-MMs抗四氯化碳致急性肝损伤的药效学作用。结果表明,GL-SDC/PL-MMs对CCL4所致小鼠急性肝损伤具有良好的治疗作用,与联苯双酯对照组无明显差异,且治疗作用明显优于甘草酸原料药及甘草酸二胺胶囊组。综上所述,将中药难溶性有效成分甘草酸制备成磷脂/胆盐混合纳米胶束后,其体外溶出度、体内生物利用度及对CCL4所致小鼠急性肝损伤的治疗作用都得到了显著改善。因此,将混合胶束技术应用到中药难溶性有效成分的给药系统中,是解决中药难溶性有效成分体外溶出差、口服生物利用度低的有效方法。