【摘 要】
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目的:创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder,PTSD）是一种复杂的精神障碍疾病。目前PTSD的发病机制尚未完全阐明,但至少已证实海马神经发生和海马神经元突触可塑性受损与PTSD的认知功能障碍密切相关。多聚嘧啶区结合蛋白1（Polypyrimidine tract-binding protein 1,PTB或PTBP1）作为一种RNA结合蛋白能选择性剪接m R
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目的:创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder,PTSD）是一种复杂的精神障碍疾病。目前PTSD的发病机制尚未完全阐明,但至少已证实海马神经发生和海马神经元突触可塑性受损与PTSD的认知功能障碍密切相关。多聚嘧啶区结合蛋白1（Polypyrimidine tract-binding protein 1,PTB或PTBP1）作为一种RNA结合蛋白能选择性剪接m RNA,在基因表达调控过程中发挥重要作用。研究表明,PTBP1不仅在神经发生过程中发挥关键作用,还可抑制突触成熟从而改变突触可塑性。此外,有报道认为下调PTBP1能使星形胶质细胞转分化为功能性神经元。但PTBP1在PTSD中的作用及机制尚未见报道。因此,本研究采用单一连续刺激（Singleprolonged stress,SPS）法建立PTSD小鼠模型,利用腺相关病毒（Adeno-associated virus,AAV）靶向敲低PTBP1（AAV-PTBP1）,观察靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠行为学的影响,探讨其可能的分子机制,为PTSD的防治提供新的靶点和策略。方法:1.建立PTSD小鼠模型与侧脑室注射AAV病毒选取雌性成年C57BL/6小鼠48只,随机分为4组,每组12只:正常对照（Control）组、AAV-PTBP1+PTSD组、AAV-Empty+PTSD组和PTSD组。采用SPS法制备PTSD小鼠模型。AAV-PTBP1+PTSD和AAV-Empty+PTSD组小鼠分别通过侧脑室注射AAV-PTBP1病毒和AAV-Empty对照病毒。2.靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠行为学的影响采用旷场、高架十字迷宫和Morris水迷宫实验评价各组小鼠的恐惧、焦虑水平和空间学习记忆能力。3.靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠海马组织病理学的影响采用HE、Nissl染色,观察各组小鼠海马神经元形态和尼氏小体数目。4.靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠海马神经发生的影响采用免疫荧光和Western blot技术检测各组小鼠海马区DCX蛋白及NeuN蛋白的表达,观察靶向敲低PTBP1对海马神经发生的影响。5.靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠海马神经元轴突再生和突触可塑性的影响采用免疫荧光或Western blot技术检测各组小鼠海马区MAP-2、NF200、Synapsin I（Syn I）和PSD95蛋白表达水平,用高尔基染色观察轴突和树突的变化。6.靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠海马区星形胶质细胞转分化为神经元的影响。采用免疫荧光双标法检测各组小鼠GFAP和NeuN的共表达情况,初步探讨靶向敲低PTBP1是否能使星形胶质细胞向神经元转化。结果:1.使用SPS法成功建立了PTSD小鼠模型,并通过侧脑室成功注射了靶向敲低PTBP1的AAV-PTBP1病毒和空白对照病毒AAV-Empty。2.行为学实验结果表明,靶向敲低PTBP1显著缓解了PTSD小鼠的恐惧、焦虑样行为和空间学习记忆障碍。3.PTSD组小鼠海马神经元的结构和形态受损明显,神经元数目显著减少。靶向敲低PTBP1改善了PTSD小鼠海马神经元的结构和形态,且神经元数目增多,具有一定的神经保护作用。4.PTSD组小鼠海马DCX的表达明显低于Control组,说明SPS抑制了海马区的神经发生。通过侧脑室注射AAV-PTBP1明显上调了DCX的表达,NeuN也表现出相同的表达趋势,说明靶向敲低PTBP1能有效促进PTSD小鼠海马区的神经发生。5.与正常小鼠相比,PTSD小鼠海马区MAP-2、NF200、Syn I和PSD95的表达水平明显降低,而注射AAV-PTBP1病毒可有效逆转这4种蛋白的表达。此外,高尔基染色结果发现,靶向敲低PTBP1增加了PTSD小鼠海马神经元轴突和树突的数目和密度。说明靶向敲低PTBP1可能通过促进海马神经元轴突再生和突触可塑性进而改善PTSD小鼠的异常行为。6.GFAP和NeuN的免疫荧光共标结果不明显,说明在本研究条件下靶向敲低PTBP1未能成功将星形胶质细胞转分化神经元。沉默PTBP1能否使星形胶质细胞向神经元转分化,仍需更进一步的实验证明。结论:1.靶向敲低PTBP1可以明显改善PTSD小鼠的恐惧、焦虑样行为和空间学习记忆障碍,对PTSD小鼠海马神经元具有保护作用。2.靶向敲低PTBP1对PTSD小鼠的行为学改善效应可能通过促进海马神经发生、轴突再生和突触可塑性实现。
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