智力障碍（Intellectualdisability）又称精神发育迟滞（Mental retardation）,是一种伴有明显神经系统损伤的疾病。临床主要特征为认知功能及适应能力的显著缺陷。SNX14功能缺失性突变会导致常染色体隐性遗传的小脑共济失调和智力障碍综合征（Autosomal recessive spinocerebellar ataxia 20,SCAR20）。我们实验室前期研究发现了SNX14突变导致小脑共济失调的分子机制,但SNX14突变导致智力障碍的机制尚不明确。在本研究中,我们分别构建了Nestin-Cre（神经系统）和Camk2α-Cre（兴奋性神经元）介导的Snx14条件敲除小鼠,在行为学测试中,两种小鼠均能很好地重现SCAR20病人的智力障碍表型。在突触层面,我们观察到SNX14缺失小鼠皮层与海马的神经元树突棘数目减少,电生理实验显示Snx14敲除的神经元基础突触传递功能受损。为明确其中的机制,我们对疾病模型小鼠的脑组织进行蛋白质组学分析,发现差异蛋白大多富集在脂质代谢相关的通路中,提示脂质代谢紊乱。同时,电镜观察发现,Snx14敲除的神经元中脂质代谢相关的核心细胞器-脂滴（Lipid droplets,LDs）数量显著减少,LDs相关基因表达下调,同时细胞中甘油三酯（LDs的主要成分）含量也显著降低。提示SNX14缺失引起神经元脂滴形成缺陷和脂质代谢紊乱。脂质代谢紊乱导致的脂毒性通常会干扰线粒体和内质网正常功能,我们在SNX14缺失的神经元中也发现线粒体功能损伤和内质网应激。机制方面,通过免疫共沉淀-质谱分析,我们找到了与SNX14相互作用的脂滴相关蛋白,我们推测SNX14可能通过这些蛋白调控神经元中脂滴的稳态,从而影响神经元功能,在认知障碍中发挥作用。综上,我们首次构建了 SNX14缺失的小鼠模型,并模拟了 SCAR20病人的智力障碍表型。我们发现SNX14缺失会影响神经元中脂滴的形成和脂质代谢、导致线粒体功能受损和内质网应激,并且改变突触的结构和功能。