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背景:精神分裂症目前最有效的治疗即应用药物控制症状。以奥氮平(olanzapine,OLZ)为代表的非典型抗精神病药物(atypical antipsychotics,AAPs)是当今临床一线用药,然而,其所致的以胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)为核心的代谢紊乱不良反应严重限制了其临床应用,且机制尚未明确。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是重要的促炎因子,基础及临床研究都显示其在肥胖、II型糖尿病等代谢紊乱中起到关键作用,然而,MIF是否参与了AAPs诱导的IR尚无研究报道。本研究旨在通过动物及细胞模型初步探讨MIF在OLZ诱导的IR中的作用及机制。 目的:利用野生鼠及MIF敲除鼠建立OLZ诱导的IR小鼠模型,探讨MIF与代谢紊乱的相关性;建立OLZ诱导IR的细胞模型,初步探讨MIF参与OLZ诱导代谢紊乱的机制。 方法:(1)训练野生与MIF敲除雌性小鼠自主摄入 OLZ或溶剂对照,通过 ITT、HOMA-IR和OGTT评估模型有效性。检测并比较各组小鼠代谢指标及血浆 MIF水平;检测胰岛素敏感器官MIF表达及胰岛素信号相关蛋白(JNK、Akt等)的活性。(2)培养3T3L1脂肪细胞,用不同浓度(0-100uM)和不同处理时间(1、3、5、7天)的OLZ处理细胞后检测胰岛素信号相关蛋白的活性;在培养细胞中加入MIF抑制剂或JNK抑制剂后观察OLZ对胰岛素信号的影响。 结果:(1)OLZ诱导了野生小鼠IR发生,同时存在血浆MIF水平显著升高、脂肪组织MIF表达显著升高、胰岛素信号传导受阻及JNK激活;而MIF敲除鼠的OLZ给药组的IR程度较之显著减轻,也未发现胰岛素信号传导受阻及JNK激活。(2)OLZ处理3T3L1脂肪细胞后JNK活性增高,Akt S473活性降低,此变化呈剂量和时间依赖模式。在细胞培养基中加入SP600125后可部分抵消OLZ引起的Akt S473活性减低。 结论:成功建立了OLZ诱导的IR小鼠模型;MIF参与OLZ诱导IR,其机制可能是干扰了胰岛素信号通路,并可能与JNK的激活有关。