目的:金属硫蛋白(Metallothionein,MT)是富含半胱氨酸(~30%)、可与多种二价金属如镉(Cd)、铅(Pb)等结合的小分子量(6~10 kD)蛋白质。受金属等应激因素诱导,MT主要在肝脏合成,经血液循环到达肾脏,透过肾小球滤膜并在肾近曲小管(proximal convoluted tubules,PCTs)被重吸收,因而仅有少量MT排泌到尿液中,但PCTs受损并出现重吸收功能障碍后,尿MT(UMT)的排泌量增加。镉和铅均具有肾毒性,以往的研究多局限于镉或铅单因素对肾功能的影响。由于环境有害因素极少以单一种类作用于人体,因此本文通过观察铅冶炼厂附近居民尿中肾功能损伤标志,探讨镉铅联合暴露对UMT的影响,并以UMT为早期效应标志物探讨镉铅基准剂量,为UMT用作镉铅暴露及其肾损害效应的生物标志提供科学依据。方法:以我国中南部一个已关停10年的铅冶炼厂附近村庄作为镉铅污染区,招募暴露人群167名(女110名,男57名);距离污染区40公里外无明显污染的村庄作为对照区,招募对照人群169名(女108名,男61名)。通过问卷收集受观察者的基本信息并收集血和尿等生物样品,排除既往及现有肝肾等疾病患者。利用石墨炉原子吸收光谱法(GF-AAS)测定尿镉(UCd)和尿铅(UPb),酶联免疫吸附试验(ELISA)测定UMT、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(UNAG)和尿白蛋白(UALB),Jaffe反应法测定尿肌酐。上述所有尿液检测指标均经肌酐校定。定量资料用几何均数及其95%的可信限表示,采用单因素方差分析对比暴露组和对照组研究人群的基本情况及Cd或Pb暴露水平与UMT、UNAG和UALB的关系,皮尔森相关性系数(Pearson correlation coefficient)分析UCd、UPb与UMT、UNAG或UALB之间的相关性,UCb和UPb与UMT、UNAG或UALB之间的标准化回归分析使用线性回归模型。分别将对照人群UMT、UNAG和UALB的95%位数为切点(cut point),以UCd和UPb不同水平组的异常率(超过切点的人数与观察人数之比)为基准反应(BMR),利用美国环境保护署(EPA)发布的软件BMDS 3.0计算UCd和UPb的基准剂量(BMD)及其可信限的下限值(BMDL)。结果:对照组和暴露组人群UCd与UPb呈正相关(r=0.410,P<0.01)。暴露人群中UCd、UPb、UMT、UNAG和UALB水平均较对照显著增加(P<0.01),且UMT分别与UCd、UPb、UNAG和UALB呈正相关。UMT与UCd、UPb的标准化相关系数分别为0.184和0.544,而UNAG与UCd、UPb的标准化相关系数分别为0.442和0.180,提示UPb比UCd对UMT排泌的影响更大。以UMT的BMR计算UCd和UPb的BMD分别为1.22μg/g Cr和6.98μg/g Cr,比通过UNAG的BMR得到的BMD低(UCd和UPb分别为2.17μg/g Cr和10.47μg/g Cr)。UMT结合UANG和/或UALB所估算UCd和UPb的BMD则更低,分别低至0.6~0.8μg/g Cr和5.38μg/g Cr。在UPb低水平(低于BMDL)的情况下,Cd暴露对UMT排泌影响不大,而在UCd低水平(低于BMDL)的情况下,UPb可影响UMT的排泌。UMT排泌随着UCd和UPb水平同时升高而显著增加。结论:UMT比UNAG更敏感地反映Cd和Pb暴露及其肾毒性,Cd和Pb在PCT损伤的肾毒性中具有协同作用,Pb暴露比Cd暴露对UMT排泌的影响显得更显著。