【摘 要】
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可接受的氧化态(II,III and IV),多样化的配位数,类似于铂配合物的热力学和动力学特征使得钌配合物在配位化学,有机金属化学,催化化学,光化学,以及生物化学方面得到广泛的研
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可接受的氧化态(II,III and IV),多样化的配位数,类似于铂配合物的热力学和动力学特征使得钌配合物在配位化学,有机金属化学,催化化学,光化学,以及生物化学方面得到广泛的研究与发展。钌配合物具有抑制肿瘤的生长和迁移的活性而成为新的研究热点。本研究以咪唑类钌配合物的物化特征和生物活性为基础,合成了一系列不同类型的咪唑类钌配合物,探讨了其体外抗肿瘤活性以及信号转导通路。癌症和癌症的治疗可能会导致骨缺失,疲乏,疼痛,精神疾病等方面的问题。本研究同时探讨了抗精神疾病的药物对肿瘤细胞安全性的评价以及他们的潜在抑制肿瘤效应及其信号转导通路。主要研究结果如下:1.抗辐射性是临床放疗失败的主要的原因,寻找有效的放疗增敏剂近几年已成为一个热点。本章节合理地设计合成了一系列的含硒钌配合物(Ru Se-1,Ru Se-2和Ru Se-3),并探讨了他们的潜在的抗肿瘤活性和X-ray的放疗增敏活性。结果表明配合物在肿瘤细胞和正常细胞具有很好的选择性,通过诱导细胞凋亡和G2/M组织,敏化了宫颈癌细胞,放射增强比是3.而且,配合物抑制了Trx R的表达,增加了细胞内活性氧(ROS)的积累。同时,调控了Bcl-2家族蛋白表达的改变,观察到了线粒体破碎。配合物和X-ray共同诱导了过度的ROS激活的下游信号和p53,AKT,MAPKs通路获得协同抗肿瘤效应。所有结果证明了一种下一代含硒金属配合物的放疗增敏剂的合理设计策略。2.肿瘤迁移是死亡率上升的一个重要原因,肿瘤迁移能够攻击附近的细胞以及从一个器官扩散到另一个不相关的器官。本章节设计合成了六个含咪唑类的多吡啶钌配合物,并探讨了其对MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞,A375黑色素瘤细胞,A549非小细胞肺癌细胞和He La宫颈癌细胞的抑制细胞增殖的活性,和HK-2人正常肾小管上皮细胞的毒性作用。含有联咪唑和吩嗪的3和4号化合物具有广谱的抗肿瘤活性和低的正常细胞毒性。在低剂量条件下,4号化合物更好的抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭。进一步的研究表明4号化合物激活了DNA损失介导的p53活性和通过AKT和MAPKs通路诱导了凋亡蛋白酶依赖的内源性和外源性的凋亡。结果表明4号化合物是一个有效的抑制乳腺癌细胞迁移的配合物。3.精神错乱是很多癌症病人的一种常见特征。本章节研究了17种抗精神病药物对体外不同肿瘤细胞的作用,姜黄素作为对照组去评估抗精神病药的活性。实验结果表明所有的抗精神药物不会增强肿瘤细胞的增长。而且部分药物还显示了明显的抑制肿瘤细胞增殖的作用。三种抗精神病药,三氟噻吨(flupenthixol),氯丙嗪片(chlorpromazine),氯氮平(clozapine)明显地抑制了TNF诱导的NF-κB活性。三氟拉嗪(trifluoperazine)具有明显的凋亡作用但不能抑制TNF诱导的NF-κB活性。进一步结果表明trifluoperazine下调了促生存蛋白(Bcl-2,c-IAP1/2,XIAP,Bcl-X_L,and survivin),增殖相关蛋白(cyclin D1/COX-2),肿瘤迁移相关蛋白(MMP-9),和血管生成蛋白(VEGF)的表达,以及诱导了凋亡蛋白酶3/8/9和PARP的切割。结果表明抗精神病药trifluoperazine是一个有效的治疗白血病的药物。
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